間質性肺炎合併肺がんに特徴的な発がんメカニズムの探索

• 研究課題/領域番号: 19K17669
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 本多 隆行 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (30827259)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 肺がん / 遺伝子変異 / 間質性肺炎 / 発がん / 肺発がん / ゲノム解析 / NKX2-1 / 肺癌

研究開始時の研究の概要

間質性肺炎(IP)は肺がん患者の5.8-15.2%に合併し、IPの存在により肺癌発症が10倍となるため発がん母地と考えられてきた。進行期IPに合併した肺がんは進行性かつ治療抵抗性を示すため、新しい診断・治療法の開発が急務である。先行研究でIP合併肺腺がんが通常の浸潤性肺腺がんとは異なりドライバー遺伝子非依存的であることを明らかなったが、IPからどのようにして発がんに至るのか不明である。本研究はこの点を明らかにすべく正常肺胞上皮、IP部、腫瘍部の3領域間での網羅的ゲノム解析・遺伝子発現解析を行い腫瘍形成の経時的変化に伴うゲノム・遺伝子の変化を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、間質性肺炎(IP)に合併した肺がんのドライバー遺伝子に非依存的に発がん機能の特徴を全ゲノムシークエンスを用いて描出を試みた。細胞系列特異的な遺伝子であるNKX2-1が、染色体構造異常含めて高頻度に認められる遺伝子異常であることを同定し、それが発現量の低下をもたらすことを明らかにした。また、切除肺を用いた空間的拡がりの検討では、非腫瘍部にもがん関連遺伝子の変異が蓄積していること、またそれが同一肺葉内で広く分布している可能性を示した。この結果は通常の既存のドライバー遺伝子に依存しない新たな発がん機能の基盤情報となる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

通常型肺癌と比較して予後不良である間質性肺炎(IP)合併肺癌であるが、既存のドライバー遺伝子の異常では説明できない特徴的な発がん関連遺伝子を有することが明らかになった。これまで研究対象として捉えられることが少なかった肺癌において、その発がん機構の解明に繋がる基礎データが得られ、かつそれは既存の分子標的薬が存在せず、新たな標的遺伝子候補とも考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Distribution of genetic alterations in high-risk early-stage cervical cancer patients treated with postoperative radiation therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Murakami Naoya、Asami Yuka、Yoshida Hiroshi、Takayanagi Daisuke、Hirose Sou、Kuno Ikumi、Takahashi Kazuaki、Matsuda Maiko、Shimada Yoko、Yamano Shotaro、Sunami Kuniko、Honda Takayuki、Nakahara Tomomi、Watanabe Tomoko、Okuma Kae、Kuroda Takafumi、Kohno Takashi、Kato Tomoyasu、Shiraishi Kouya、Itami Jun
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 10567-10567
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90139-0
• [雑誌論文] Non-inferior clinical outcomes of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer patients with interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Tasaka Yuri、Honda Takayuki、Nishiyama Naoki、Miyazaki Yasunari、et al.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 155 ページ: 120-126
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.03.014
• [雑誌論文] Tuberculosis infection and lung adenocarcinoma: Mendelian randomization and pathway analysis of genome-wide association study data from never-smoking Asian women (2020)
  • 著者名/発表者名: Wong JYY, Zhang H, Hsiung CA, Goto A, et al.
  • 雑誌名: Genomics 巻: 112 号: 2 ページ: 1223-1232
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.07.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simple prediction model for homologous recombination deficiency in breast cancers in adolescents and young adults. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Honda T, Totsuka H, Yoshida M, Tanioka M, Shiraishi K, Shimada Y, Arai E, Ushiama M, Tamura K, Yoshida T, Kanai Y, Kohno T.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat 巻: 182 号: 2 ページ: 491-502
  • DOI: 10.1007/s10549-020-05716-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption in the balance between apolipoprotein A-I and mast cell chymase in chronic hypersensitivity pneumonitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukihisa Inoue, Tsukasa Okamoto, Takayuki Honda, Yoshihisa Nukui, Takumi Akashi, Tamiko Takemura, Minoru Tozuka, Yasunari Miyazaki
  • 雑誌名: Immunity, inflammation and disease 巻: 8 号: 4 ページ: 659-671
  • DOI: 10.1002/iid3.355
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Utility of Ground-Glass Attenuation Score for Anticancer Treatment-Related Acute Exacerbation of Interstitial Lung Disease Among Lung Cancer Patients With Interstitial Lung Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoki Nishiyama, Takayuki Honda, Manabu Sema, Tatsuo Kawahara, Yasuto Jin, Ichiro Natsume, Tomoshige Chiaki, Takaaki Yamashita, Yoshikazu Tsukada, Reiko Taki, Yoshihiro Miyashita, Kazuhito Saito, Tomoya Tateishi, Hiroyuki Sakashita, Yasunari Miyazaki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 25 号: 2 ページ: 282-291
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01576-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic alterations in STK11 can predict clinical outcomes in cervical cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Murakami N, Takahashi K, Kuno I, Takayanagi D, Asami Y, Matsuda M, Shimada Y, Yamano S, Sunami K, Yoshida K, Honda T, Nakahara T, Watanabe T, Komatsu M, Hamamoto R, Kato MK, Matsumoto K, Okuma K, Kuroda T, Okamoto A, Itami J, Kohno T, Kato T, Shiraishi K, Yoshida H
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 156 号: 1 ページ: 203-210
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.10.022
  • 査読あり
• [学会発表] Incidence of thromboembolism in lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors and chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Tatsuo Kawahara, Takayuki Honda, Yasunari Miyazaki, et al.
  • 学会等名: the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of prognostic and therapeutic biomarker of tumor immune-micro-environment infiltrating lymphocytes INOF malignant pleural mesothelioma: A spatial analysis in Asian population (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuting Yin, Rie Sakakibara, Takayuki Honda, Yasunari Miyazaki, et al
  • 学会等名: the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor immune-microenvironment of Malignant Pleural Mesothelioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuting Yin, Rie Sakakibara, Takayuki Honda, Yasunari Miyazaki, et al
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of Japan Lung Cancer Society
• [学会発表] Distribution of Tumor Mutation Burden in Lung Adenocarcinoma Patients with Usual Interstitial Pneumonia (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Sakashita H, Masai K, Motoi M, Kobayashi M, Akashi T, Mimaki S, Tsuchihara K, Shiraishi K, Okubo K, Watanabe S, Tsuta K, Inase N, Miyazaki Y, Kohno T
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of The Japanese Respiratory Society