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ナノバイオテクノロジーを用いた糖尿病性腎症に対する新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K17732
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関帝京大学 (2020-2021)
東京大学 (2019)

研究代表者

広浜 大五郎  帝京大学, 医学部, 臨床助手 (20749353)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード糖尿病性腎症 / ミネラルコルチコイド受容体 / MR / Rac1 / 高血圧 / アルドステロン / ナノバイオテクノロジー / ミネラロコルチコイド受容体
研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎症は進行性でいまだに進行を抑制する治療法がないが、良い動物モデルが欠如していることもその一因といえる。糖尿病性腎症進展において細胞内シグナル分子であるRac1-ミネラロコルチコイド受容体(MR)系の寄与が考えられるが、MR拮抗薬は高カリウム血症の懸念により臨床使用が限られている。本研究は(1)ヒト糖尿病性腎症と類似した病態を示すマウスモデルを確立すること(2)ナノキャリアを用いたRac1-MR系を標的とした腎糸球体メサンギウム細胞選択的なsiRNA導入により、効果が高く副作用の少ない新規糖尿病性腎症治療法を開発することが目的である。

研究成果の概要

糖尿病性腎症は進行性で、いまだに進行を十分に抑制する治療法がない。ヒト糖尿病性腎症に類似した病態を示すモデル動物が欠如していることも、創薬とその臨床応用を遅らせている一因といえる。
本研究ではヒト糖尿病性腎症と類似した病態を示すモデルマウス(db/dbマウスに対して片腎摘出+高食塩負荷)を新規作製し、表現型を解析した。結果、本マウスは著明なアルブミン尿と糸球体障害、高血圧、低カリウム血症を認めることを明らかにした。さらに、遠位ネフロンおよび糸球体で小分子G蛋白Rac1-ミネラルコルチコイド受容体(MR)経路活性化が生じていること、同経路活性化が糖尿病性腎症進展に寄与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病性腎症は末期腎不全の原疾患として最多だが、基盤となる病態は未解明であり、病態解明ならびに治療薬開発は喫緊の課題である。本研究は遠位ネフロンおよび糸球体におけるRac1-MR経路活性化が、高血圧および糸球体障害を介した糖尿病性腎症進行に関与していることを指摘した。これは糖尿病性腎症治療の戦略としてRac1阻害薬とともにMR拮抗薬の有効性を示唆している。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 4件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (12件)

  • [雑誌論文] From mapping kidney function to mechanism and prediction2022

    • 著者名/発表者名
      Hirohama D, Susztak K
    • 雑誌名

      Nat Rev Nephrol

      巻: 18 号: 2 ページ: 76

    • DOI

      10.1038/s41581-021-00512-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Ruptured Jejunal Arterial Aneurysm in a Young Woman Undergoing Chronic Hemodialysis Due to Myeloperoxidase-antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis2021

    • 著者名/発表者名
      Murakawa Masataka、Arai Shigeyuki、Kawagoe Mika、Tomomitsu Yoshihiro、Odajima Kohei、Ueno Masaki、Asakawa Shinichiro、Hirohama Daigoro、Nagura Michito、Yamazaki Osamu、Tamura Yoshifuru、Uchida Shunya、Shibata Shigeru、Fujigaki Yoshihide
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 60 号: 18 ページ: 2939-2945

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.6721-20

    • NAID

      130008088290

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2021-09-15
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of Rac1-Mineralocorticoid Receptor Pathway Contributes to Renal Injury in Salt-Loaded db/db Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Hirohama Daigoro、Nishimoto Mitsuhiro、Ayuzawa Nobuhiro、Kawarazaki Wakako、Fujii Wataru、Oba Shigeyoshi、Shibata Shigeru、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
    • 雑誌名

      Hypertension

      巻: 78 号: 1 ページ: 82

    • DOI

      10.1161/hypertensionaha.121.17263

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characterization of pendrin in urinary extracellular vesicles in a rat model of aldosterone excess and in human primary aldosteronism2021

    • 著者名/発表者名
      Ochiai-Homma F, Kuribayashi-Okuma E, Tsurutani Y, Ishizawa K, Fujii W, Odajima K, Kawagoe M, Tomomitsu Y, Murakawa M, Asakawa S, Hirohama D, Nagura M, Arai S, Yamazaki O, Tamura Y, Fujigaki Y, Nishikawa T, Shibata S
    • 雑誌名

      Hypertens Res

      巻: 44 号: 12 ページ: 1557

    • DOI

      10.1038/s41440-021-00710-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pgi<sub>2</sub> analog attenuates salt-induced renal injury through the inhibition of inflammation and rac1-mr activation2020

    • 著者名/発表者名
      Hirohama Daigoro、Kawarazaki Wakako、Nishimoto Mitsuhiro、Ayuzawa Nobuhiro、Marumo Takeshi、Shibata Shigeru、Fujita Toshiro
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 号: 12 ページ: 1

    • DOI

      10.3390/ijms21124433

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Salt causes aging-associated hypertension via vascular Wnt5a under Klotho deficiency2020

    • 著者名/発表者名
      Kawarazaki Wakako、Mizuno Risuke、Nishimoto Mitsuhiro、Ayuzawa Nobuhiro、Hirohama Daigoro、Ueda Kohei、Kawakami-Mori Fumiko、Oba Shigeyoshi、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 130 ページ: 4152-4166

    • DOI

      10.1172/jci134431

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Methylation pattern of urinary DNA as a marker of kidney function decline in diabetes2020

    • 著者名/発表者名
      Marumo T, Hoshino J, Kawarazaki W, Nishimoto M, Ayuzawa N, Hirohama D, Yamanouchi M, Ubara Y, Okaneya T, Fujii T, Yuki K, Atsumi Y, Sato A, Arai E, Kanai Y, Shimosawa T, Fujita T.
    • 雑誌名

      BMJ Open Diabetes Res Care

      巻: 8 号: 1 ページ: e001501-e001501

    • DOI

      10.1136/bmjdrc-2020-001501

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Role of the ubiquitin proteasome system in the regulation of blood pressure: A review2020

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Osamu、Hirohama Daigoro、Ishizawa Kenichi、Shibata Shigeru
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 号: 15 ページ: 1

    • DOI

      10.3390/ijms21155358

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 【水電解質】集合管の生理学 主細胞と間在細胞の協調作用のメカニズム2020

    • 著者名/発表者名
      柴田 茂、広浜 大五郎
    • 雑誌名

      日本腎臓学会誌

      巻: 62 ページ: 783-789

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] ミネラルコルチコイド受容体関連高血圧(MR-pendrin系など)2020

    • 著者名/発表者名
      広浜 大五郎、藤田 敏郎
    • 雑誌名

      日本臨床増刊

      巻: 78巻増刊号1 ページ: 301-307

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Two mineralocorticoid receptor-mediated mechanisms of pendrin activation in distal nephrons2020

    • 著者名/発表者名
      Ayuzawa N, Nishimoto M, Ueda K, Hirohama D, Kawarazaki W, Shimosawa T, Marumo T, Fujita T.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol.

      巻: 31 号: 4 ページ: 748

    • DOI

      10.1681/asn.2019080804

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Evaluation of the pathophysiological mechanisms of salt-sensitive hypertension2019

    • 著者名/発表者名
      Hirohama D, Fujita T.
    • 雑誌名

      Hypertens Res.

      巻: 42 号: 12 ページ: 1848

    • DOI

      10.1038/s41440-019-0332-5

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Rac1-ミネラルコルチコイド受容体系活性化は糖尿病性腎臓病進展に寄与する2021

    • 著者名/発表者名
      広浜大五郎、西本光宏、鮎澤信宏、河原崎和歌子、藤井航、大庭成喜、柴田茂、丸茂丈史、藤田敏郎
    • 学会等名
      第64回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 血液透析患者における血清セレン濃度とESA反応性との関連の検討2021

    • 著者名/発表者名
      安川穂,新井繁幸,奈倉倫人,浅川信一郎,広浜大五郎,山崎修,田村好古,藤垣嘉秀,児玉浩子,内田俊也,柴田茂
    • 学会等名
      第64回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 血中 Klotho 減少は高カリウム血症の原因となりうる2021

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子,鮎澤信宏,広浜大五郎,西本光宏,大庭成喜,丸茂丈史,藤田敏郎
    • 学会等名
      第64回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ポドサイトRac1-ミネラルコルチコイド受容体(MR)系活性化は糖尿病性腎臓病進展に寄与する2020

    • 著者名/発表者名
      広浜 大五郎, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 河原崎 和歌子, 大庭 成喜, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第63回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 新たな糖尿病性腎臓病モデルの開発とミネラルコルチコイド受容体の関与の解明2020

    • 著者名/発表者名
      広浜 大五郎, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 河原崎 和歌子, 大庭 成喜, 柴田 茂, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第56回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] アルドステロン過剰時のPendrin制御とα-ケトグルタル酸2020

    • 著者名/発表者名
      鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第63回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症における腎血管性機序の検討2020

    • 著者名/発表者名
      河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 大庭 成嘉, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第63回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 糖尿病性腎症に生じたメタボリックメモリー関連遺伝子のDNAメチル化異常2020

    • 著者名/発表者名
      丸茂 丈史, 星野 純一, 山内 真之, 乳原 善文, 河原崎 和歌子, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第63回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] エピジェネティック尿検査による糖尿病性腎症悪化の診断2019

    • 著者名/発表者名
      丸茂 丈史, 星野 純一, 河原崎 和歌子, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 佐藤 敦久, 乳原 善文, 下澤 達雄, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第42回日本高血圧学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明2019

    • 著者名/発表者名
      河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 大庭 成喜, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第42回日本高血圧学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明2019

    • 著者名/発表者名
      河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 森 典子, 大庭 成喜, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第62回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] ミネラロコルチコイド過剰による食塩感受性高血圧におけるPendrin活性化機構2019

    • 著者名/発表者名
      鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
    • 学会等名
      第62回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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