細胞老化とオートファジーに介入する慢性腎臓病の治療法開発

• 研究課題/領域番号: 19K17745
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 岸 誠司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (10519507)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 線維化 / DNA損傷 / 細胞老化 / 腎臓病 / TASCC / DNA損傷応答 / mTOR-オートファジー共存コンパートメント / AKI to CKD transition / 慢性腎臓病(CKD) / DNA障害

研究開始時の研究の概要

急性腎障害が慢性腎臓病に移行する過程のメカニズム解明は、不可逆的に進行し、腎臓病予後と直接関係する腎臓間質線維化の制御に繋がる。申請者はこの領域を世界的にリードするHarvard大学、Brigham and Women's病院のBonventre Labに留学し、この領域の研究を開始した。虚血、感染症、薬剤などによる種々の刺激によって障害を受けた結果、不全修復に陥った近位尿細管上皮細胞の細胞周期G2/M でのアレストと細胞レベルでの老化の関係、さらには細胞老化が不可逆的臓器機能低下に繋がる組織の線維化を進めるに至る分子機構を詳細に明らかにして腎臓病治療法開発を目指す。

研究成果の概要

腎の大部分を占める近位尿細管は種々の内因性および外因性の要因により障害を受ける。そして腎予後を規定する間質の線維化において中心的な役割を果たす。申請者は、種々の内因性ストレスによって生じる近位尿細管DNA損傷とその修復機構に注目し、DNA損傷とつながりの深い細胞老化との関係を主として遺伝子改変動物を用いた研究により解析した。尿細管間質の線維化がひどいマウスにおいてはDNA損傷が増大しており、腎老化が促進されていた。尿細管には、細胞内オルガネラ複合体であるTASCCが形成されていた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

老化細胞を除去することで臓器機能を改善したり、生命延長ができることも近年明らかになってきた。したがって、腎の細胞老化を制御して腎不全治療ができる可能性を高める研究成果を提供できることになる。

研究成果

• [雑誌論文] 特集 尿細管と腎線維化 【線維化を誘導する尿細管障害】 尿細管DNA損傷応答と腎線維化の関係 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岸 誠司
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 93 号: 6 ページ: 862-867
  • DOI: 10.24479/kd.0000000550
  • ISSN: 0385-2156
  • 年月日: 2022-12-25
• [雑誌論文] The novel preventive effect of a Japanese ethical Kampo extract formulation TJ-90 (Seihaito) against cisplatin-induced nephrotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa、Funamoto Masafumi、Kishi Seiji、Imanishi Masaki、Aihara Ken-ichi、Kashiwada Yoshiki、Tsuchiya Koichiro
  • 雑誌名: Phytomedicine 巻: 103 ページ: 154213-154213
  • DOI: 10.1016/j.phymed.2022.154213
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【腎臓学この1年の進歩】AKI研究をめぐる課題と今後の治療法への展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岸 誠司
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 64 ページ: 26-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual disruption of eNOS and ApoE gene accelerates kidney fibrosis and senescence after injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenji Nishimura、Kensei Taguchi、Seiji Kishi、 Craig R Brooks、Arisa Ochi、Hiroyuki Kadoya、Yasumasa Ikeda、Masashi Miyoshi、Masanori Tamaki、Hideharu Abe、Ken-Ichi Aihara、Naoki Kashihara、Kojiro Nagai
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 556 ページ: 142-148
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KIM-1 mediates fatty acid uptake by renal tubular cells to promote progressive diabetic kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Yutaro、Ajay Amrendra K.、Chang Jae-Hyung、Mou Shan、Zhao Huiping、Kishi Seiji、Li Jiahua、Brooks Craig R.、Xiao Sheng、Woo Heung-Myong、Sabbisetti Venkata S.、Palmer Suetonia C.、Galichon Pierre、Li Li、Henderson Joel M.、Kuchroo Vijay K.、Hawkins Julie、Ichimura Takaharu、Bonventre Joseph V.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 33 号: 5 ページ: 1042-1061.e7
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2021.04.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamano H, Ikeda Y, Goda M, Fukushima K, Kishi S, Chuma M, Yamashita M, Niimura T, Takechi K, Imanishi M, Zamami Y, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Fujino H, Tamaki T, Aihara KI,
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 99 号: 4 ページ: 885-899
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.041
  • NAID: 120007175668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human reconstructed kidney models (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishi Seiji、Matsumoto Takuya、Ichimura Takaharu、Brooks Craig R.
  • 雑誌名: In Vitro Cellular & Developmental Biology - Animal 巻: 57 号: 2 ページ: 133-147
  • DOI: 10.1007/s11626-021-00548-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical characteristics associated with 1-year tolvaptan efficacy in autosomal dominant polycystic kidney disease with a wide range of kidney functions (2020)
  • 著者名/発表者名: Murakami Taichi、Nishimura Kenji、Ono Hiroyuki、Ueta Sayo、Shibata Eriko、Kishi Seiji、Tamaki Masanori、Miya Keiko、Shima Hisato、Tashiro Manabu、Inoue Tomoko、Kawahara Kazuhiko、Nagai Kojiro、Abe Hideharu、Minakuchi Jun、Doi Toshio
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 67 号: 3.4 ページ: 315-320
  • DOI: 10.2152/jmi.67.315
  • NAID: 130007936862
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proximal tubule ATR regulates DNA repair to prevent maladaptive renal injury responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi Seiji、Brooks Craig R.、Taguchi Kensei、Ichimura Takaharu、Mori Yutaro、Akinfolarin Akinwande、Gupta Navin、Galichon Pierre、Elias Bertha C.、Suzuki Tomohisa、Wang Qian、Gewin Leslie、Morizane Ryuji、Bonventre Joseph V.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 11 ページ: 4797-4816
  • DOI: 10.1172/jci122313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclin G1 and TASCC regulate kidney epithelial cell G2-M arrest and fibrotic maladaptive repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Canaud Guillaume、Brooks Craig R.、Kishi Seiji、Taguchi Kensei、Nishimura Kenji、Magassa Sato、Scott Adam、Hsiao Li-Li、Ichimura Takaharu、Terzi Fabiola、Yang Li、Bonventre Joseph V.
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 11 号: 476
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aav4754
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 急性腎障害とその後を考える (2022)
  • 著者名/発表者名: 岸 誠司
  • 学会等名: 日本医工学治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] Dual Disruption of Endothelial Nitric Oxide Synthase and ApoE Gene Accelerates Kidney Fibrosis and Aging After Injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kishi
  • 学会等名: ISH2022
  • 国際学会
• [学会発表] 腎臓病の運命決定機構におけるDNA損傷応答機構の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岸 誠司
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 「AKI基礎研究の最前線 究極のアンメットニーズへの挑戦」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸 誠司
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] AKI to CKD transition トータルマネージメント～発症予防から移行の制御まで～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸 誠司
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会西部学術大会 セッション：シンポジウム2
  • 招待講演
• [学会発表] 複雑臓器障害の分子メカニズムの解明、腎臓研究から発信する全身臓器障害メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸 誠司
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Disruption of DNA Damage Response Drives TOR-Autophagy Spatial Coupling Compartment (TASCC) Formation and Kidney Fibrosis through p53-Cyclin G1 Upregulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kishi
  • 学会等名: APCN2020
  • 国際学会
• [学会発表] Cyclin G1 and TOR-autophagy spatial coupling compartments (TASCC) regulate pro-fibrotic secretory phenotypes in kidney tubule cells in the G2/M phase of the cell cycle (2020)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kishi
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ATR Deletion Drives TOR-Autophagy Spatial Coupling Compartment (TASCC) Formation and Kidney Fibrosis． (2019)
  • 著者名/発表者名: Brooks CR, Kishi S, Taguchi K, Bonventre JV
  • 学会等名: Kidney week 2019
  • 国際学会
• [備考] APCN 2020 Awards
  • URL: https://apcn2020.hk/awards.html?fbclid=IwAR04jtlys0DrfB3E2JvB8S8Q4e88MNzo9EiValmX8MfjJ92F_azcMjj9HBI