| 研究課題/領域番号 |
19K17746
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 佐賀大学 |
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研究代表者 |
川口 真一 佐賀大学, 農学部, 准教授 (00722894)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | HIF活性化 / PHD阻害 / HIF活性化剤 / PHD阻害薬 / HIFアナログ / Hypoxia Inducible Factor |
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| 研究開始時の研究の概要 |
分子標的経口虚血治療薬の開発を目的に研究を行う。まず。2-OGの構造を持たず、アロステリックにPHDを阻害できる新規低分子化合物の合成法を確立する。続いて標的のPHDタンパク質を合成し、分子レベルで相互作用があることを明らかにし、選択性を調べる。細胞レベルでHIFタンパク質が安定化されていることを明らかにし、最終的にマウス及びラットを用いた活性試験・毒性試験・代謝試験により、動物個体での作用を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
本申請研究では、虚血症状を統一的に改善できる分子標的HIF（低酸素誘導因子）に注目して、経口虚血治療薬の開発を進めてきた。HIFを分解に導くタンパク質であるPHDを阻害することでHIFを活性化させ、虚血症状を統一的に改善することが可能となる。本研究ではPHDを阻害する低分子化合物である化合物Aを見出し、合成法も開発してきた。さらに薬物動態パラメータの改善を試み、誘導体を合成し、約30種類の新規化合物を合成してきた。薬物動態パラメータを改善させた化合物の細胞を使ったルシフェラーゼアッセイのＨＩＦ活性化の試験では化合物Ａより約50倍の低い濃度で同様の活性化を示した化合物を見いだすことができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
慢性腎疾患は初期症状を含めると約1,300万人が罹患している（日本腎臓学会）。疾患が進行すると虚血症状が現れる。本研究によって見いだした分子は経口虚血治療薬として、利用可能であり設計から、本研究による新規化合物は、2-OGの構造を持たず、副作用の少ない虚血治療薬となりうる。これは、患者の経済的負担とQOL（quality of life）の向上に大いに期待できる。
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