成人T細胞性白血病リンパ腫におけるSTAT3活性化とインターフェロン療法の関連性

• 研究課題/領域番号: 19K17862
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 森近 一穂 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90793943)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2021年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: adult T cell lymphoma / STAT3 / immunohistochemistry / DNA sequencing / DLBCL / リン酸化 / DNAシークエンシング / びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 / GCB型 / non-GCB型 / シークエンス / 免疫染色 / 成人T細胞性白血病 / 免疫組織化学染色 / 遺伝子変異 / JAK-STAT3経路 / 予後予測マーカー / HTLV-1 / JAK-STAT経路 / 内科 / 成人T細胞性白血病リンパ腫 / インターフェロン療法

研究開始時の研究の概要

本研究では九州・沖縄地方において発症頻度が高い成人T細胞性白血病(Adult T-cell　leukemia/lymphoma, ATLL)におけるSTAT3タンパクとIFN-αの腫瘍増殖抑制効果との関連性の詳細な解明を目指す。この研究によって、IFN-α/zudovudine療法の治療標的が同定され、治療適応基準と予後改善への貢献を目指す。

研究成果の概要

成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）は2つの低悪性度（くすぶり型、慢性）および2つの高悪性度（急性、リンパ腫）に分類される。ATLLにおけるJAK-STAT経路の臨床病理学的意義の解明を試みた。ATLL症例116例について、リン酸化STAT3、5，6の核内局在を免疫組織化学で解析し、STAT3のSrc homology 2ドメインをコード部分をターゲットシークエンスした。その結果、くすぶり型ATLLではpSTAT3発現が全生存期間および無増悪生存期間の延長と関連していた。pSTAT3発現がATLLのくすぶり型においてより良い予後を予測する新規バイオマーカーとなる可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

上記に示す様にくすぶり型ATLにおける新たな予後因子を提唱した。さらに我々はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるpSTAT3の意義についても解析した。pSTAT3陽性GCB型は５年生存率が92%であるのに対し、pSTAT3陽性non-GCB型は45%と、Cell of OriginによりpSTAT3発現の臨床的意義が異なっていた。pSTAT3陽性GCB型は多変量解析でも予後良好因子として抽出された。遺伝子変異解析の結果、MYD88変異、EZH2変異、EBウイルス感染、BCL2/MYCの再構成といった予後不良とされる分子異常を伴う頻度が有意に低いことが予後良好と関連する背景として考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Clinically amyopathic dermatomyositis manifested after the allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: Case presentation and literature review (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyagi R, Nakachi S, Tamaki Y, Doi M, Nakajima T, Kitamura S, Tomori S, Hanashiro T, Tamaki K, Morichika K, Nishi Y, Morishima S, Fukushima T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol Case Rep 巻: 7 ページ: 102-107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Positivity of Phosphorylated STAT3 Is a Novel Marker for Favorable Prognosis in Germinal Center B-Cell Type of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: K. Morichika, K. Karube, S. Sakihama, R. Watanabe, M. Kawaki, Y. Nishi, S. Nakachi, S. Okamoto, T. Takahara, A. Satou, S. Shimada, K. Shimada, T. Tsuzuki, T. Fukushima, S. Morishima and H. Masuzaki
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: - 号: 6 ページ: 832-840
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001691
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic profile of adult T‐cell leukemia/lymphoma in Okinawa: Association with prognosis, ethnicity, and HTLV‐1 strains (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakihama Shugo、Morichika Kazuho、Saito Rumiko、Miyara Megumi、Miyagi Takashi、Hayashi Masaki、Uchihara Junnosuke、Tomoyose Takeaki、Ohshiro Kazuiku、Nakayama Shingo、Nakachi Sawako、Morishima Satoko、Sakai Kazuko、Nishio Kazuto、Masuzaki Hiroaki、Fukushima Takuya、Karube Kennosuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 3 ページ: 1300-1309
  • DOI: 10.1111/cas.14806
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological features of adult T-cell leukemia/lymphoma with HTLV-1-infected Hodgkin and Reed-Sternberg-like cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kennosuke Karube, Mitsuyoshi Takatori, Shugo Sakihama, Yuma Tsuruta, Takashi Miyagi, Kazuho Morichika, Sakiko Kitamura, Norihiro Nakada, Masaki Hayashi, Shohei Tomori, Iwao Nakazato, Kazuiku Ohshiro, Naoki Imaizumi, Yara Yukie Kikuti, Naoya Nakamura, Satoko Morishima, Hiroaki Masuzaki, Takuya Fukushima
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 ページ: 198-206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Full-length HLA sequencing in adult T cell leukemia-lymphoma uncovers multiple gene alterations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 号: 10 ページ: 2998-3001
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01403-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylated STAT3 expression predicts better prognosis in smoldering type of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morichika K, Karube K, Kayo H, Uchino S, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Morishima S, Ohshiro K, Nakazato I, Fukushima T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 9 ページ: 2982-2991
  • DOI: 10.1111/cas.14114
  • NAID: 120006937802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 眼房水のIL-10/IL-6濃度比が診断と病勢評価に有用であった原発性網膜硝子体リンパ腫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森近一穂
  • 学会等名: 第336回 日本内科学会九州地方会
• [学会発表] Indolent ATLにおける診断時血清sIL-2R値の2倍化は優れた急性転化予測指標である (2021)
  • 著者名/発表者名: 森近一穂、森島聡子、北村紗希子、友利昌平、玉城啓太、西由希子、仲地佐和子、宮城敬、大城一郁、福島卓也、加留部謙之輔、益崎裕章
  • 学会等名: 第7回HTLV-1学会
• [学会発表] 遺伝子全領域の解析により明らかになったATLに生じる多彩なHLA遺伝子異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子、玉城啓太、鈴木進悟、重成敦子、野村育美、横田雄太郎、森近一穂、西由希子、仲地佐和子、岡本士毅、福島卓也、椎名隆、益崎裕章
  • 学会等名: 第7回HTLV-1学会
• [学会発表] 血清sIL-2R濃度の持続的上昇はインドレント型ATL における急性転化の予測に有用である (2020)
  • 著者名/発表者名: 森近一穂
  • 学会等名: 日本内科学会九州地方会
• [学会発表] 血清sIL-2R濃度の持続的上昇はインドレント型ATL における急性転化の予測に有用である (2020)
  • 著者名/発表者名: 森近一穂
  • 学会等名: 日本血液学会九州地方会