性依存的な喘息重症化機序を担う気道上皮基底幹細胞の役割と治療標的としての可能性

• 研究課題/領域番号: 19K17913
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 宮坂 智充 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (50709912)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 気管支喘息 / 性差医学 / 気道上皮基底幹細胞 / IL-33 / 気道上皮組織 / 気道上皮細胞 / 幹細胞

研究開始時の研究の概要

本研究では、喘息モデルマウスならびに臨床検体より得られた気道上皮基底幹細胞を用いて、以下の3点を解析検討する。
1）気道上皮基底幹細胞の分化、サイトカイン産生と気道上皮組織の形成における性および性ホルモンの影響を解析する。
2）気道上皮基底幹細胞と免疫細胞の相互作用における性および性ホルモンの影響を解析する。
3）気道上皮基底幹細胞を制御し、性依存的喘息増悪病態の抑制の可能性について検討する。

研究成果の概要

女性における喘息重症化機序を解明するために、気道上皮組織由来サイトカインの中心的な産生細胞の一つであり、気道上皮細胞系譜の幹である気道上皮基底幹細胞の性依存的な役割に着目して研究を行った。ダニ抗原誘発型喘息において、気道上皮組織から産生されるIL-33はメスマウスにおける喘息反応悪化に中心的な役割を担っていた。気道上皮基底幹細胞から産生されるIL-33mRNAはオスマウスよりメスマウスにおいて高かったが、他の気道上皮細胞画分ではそのような性差は認められなかった。女性における気道上皮基底幹細胞の活性化はIL-33産生量の増加を介して女性における喘息の悪化に関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

気道上皮組織は、アレルゲンの体内への侵入を防ぐバリア組織としての役割だけなく、喘息免疫応答である2型免疫応答を惹起する免疫細胞としての役割を合わせもつ。本研究の結果から、気道上皮基底幹細胞におけるIL-33の産生増加を抑制することにより女性における喘息免疫応答を抑制できる可能性が示唆された。さらに、喘息病態の性差形成機序には複数回のアレルゲン曝露を契機とした気道上皮基底幹細胞によるIL-33産生量の性差が関与している可能性が明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Pennsylvania(米国)
• [雑誌論文] The A118G single-nucleotide polymorphism in <i>OPRM1</i> is a risk factor for asthma severity (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Kaori、Miyasaka Tomomitsu、Nakamura Yutaka、Metoki Hirohito、Miyata Satoshi、Sato Miki、Sora Ichiro、Yamauchi Kohei、Kawakami Kazuyoshi、Blendy Julie A.、Kawano Tasuku、Shimokawa Hiroaki、Takayanagi Motoaki、Ohno Isao、Takahashi Tomoko
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 71 号: 1 ページ: 55-65
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.08.006
  • NAID: 130008145231
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered Immune Regulation of Dendritic Cells and Enhanced Cytokine Production of T Cells in the Pathogenesis of Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Kaori、Miyasaka Tomomitsu、Ohno Isao、Ohta Nobuo、Masuda-Suzuki Chiaki、Tateda Yutaka、Kusano Yusuke、Shoji Fumi、Kitaya Shiori、Nakamura Yutaka、Arikawa Tomohiro、Kawano Tasuku、Takayanagi Motoaki、Takahashi Tomoko
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: Jan 25 号: 6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1159/000512591
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Toll-Like Receptor 9 Agonist Derived from Cryptococcus neoformans Attenuates Allergic Inflammation Leading to Asthma Onset in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Dobashi-Okuyama Kaori、Kawakami Kazuyoshi、Miyasaka Tomomitsu、Sato Ko、Ishii Keiko、Kawakami Kaori、Masuda Chiaki、Suzuki Syugo、Kasamatsu Jun、Yamamoto Hideki、Tanno Daiki、Kanno Emi、Tanno Hiromasa、Kawano Tasuku、Takayanagi Motoaki、Takahashi Tomoko、Ohno Isao
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: 181 号: 9 ページ: 651-664
  • DOI: 10.1159/000508535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脳と喘息病態～精神的ストレスの受容と気管支喘息の増悪を繋ぐ脳から肺への情報伝達～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、川上佳織、奥山-土橋 佳織、河野資、高橋知子、大野勲.
  • 雑誌名: 『呼吸』eレポート. 巻: 3(1) ページ: 1-9
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible clinical implication of eosinophil extracellular traps in eosinophilic otitis media. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Ohta, Shigeharu Ueki, Makoto Hirokawa, Sachiko Tomioka-Matsutani, Tasuku Kawano, Tomomitsu Miyasaka, Tomoko Takahashi, Yutaka Nakamura, Isao Ohno and Shigeharu Fujieda.
  • 雑誌名: Otorhinolaryngol Head Neck Surg 巻: 4 号: 4 ページ: 1-4
  • DOI: 10.15761/ohns.1000212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dectin-2-mediated signaling triggered by the cell wall polysaccharides of Cryptcoccus neoformans (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Tanno, Rin Yokoyama, Kotone Kawamura, Yuki Kitai, Xiaoliang Yuan, Keiko Ishii, Magdia De Jesus, Hideki Yamamoto, Ko Sato, Tomomitsu Miyasaka, Hiroki Shimura, Nobuyuki Shibata, Yoshiyuki Adachi, Naohito Ohno, Sho Yamasaki, Kazuyoshi Kawakami
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 63 号: 12 ページ: 500-512
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Defect of interferon γ leads to impaired wound healing through prolonged neutrophilic inflammatory response and enhanced MMP-2 activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanno E, Tanno H, Masaki A, Sasaki A, Sato N, Goto M, Shisai M, Yamaguchi K, Takagi N, Shoji M, Kitai Y, Sato K, Kasamatsu J, Ishii K, Miyasaka T, Kawakami K, Imai Y, Iwakura Y, Maruyama R, Tachi M, Kawakami K.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 20(22) 号: 22 ページ: 5657-5657
  • DOI: 10.3390/ijms20225657
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 好酸球性副鼻腔炎患者の末梢血より採取した樹状細胞とT細胞の免疫学的特徴の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 川上佳織, 太田伸男, 増田（鈴木）千愛, 舘田豊, 草野佑典, 東海林史, 北谷栞, 中村豊, 有川智博, 河野資, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 第3回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 気管支喘息におけるTh2型免疫応答の亢進に関与するμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 宮田敏, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 本邦の好酸球性副鼻腔炎患者の末梢血中T細胞および樹状細胞の免疫学的特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 川上佳織, 太田伸男, 増田（鈴木）千愛, 舘田豊, 草野佑典, 東海林史, 北谷栞, 中村豊, 有川智博, 河野資, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 気管支リンパ節でのTh2細胞の分化に関与するヒトμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 宮田敏, 佐藤美希, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ダニ抗原誘発喘息における2型免疫応答の亢進に関与するIL-33産生量の性差 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 川上佳織, 田中宏幸、増田（鈴木）千愛、高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 気管支喘息におけるTh2細胞分化の亢進に関与するμオピオイド受容体一塩基多型 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 目時弘仁, 宮田敏, 佐藤美希, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高橋知子, 高柳元明, 大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2021
• [学会発表] 気管支喘息の増悪に関与する新たな危険因子：μオピオイド受容体遺伝子(OPRM1) の1塩基多型［SNP; A118G (rs1799971)］ (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 宮田敏, 佐藤美希, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲
  • 学会等名: 第54回 東北アレルギー懇話会
• [学会発表] 気管支喘息増悪におけるTh2型免疫応答の亢進に関与するμオピオイド受容体一塩基多型 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織, 宮坂智充, 中村豊, 宮田敏, 佐藤美希, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2020
• [学会発表] The single nucleotide polymorphism (SNP) rs1799971 in the μ-opioid receptor gene (OPRM1) is a novel risk factor for asthma exacerbation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kawakami, Tomomitsu Miyasaka, Yutaka Nakamura, Satoshi Miyata, Miki Sato, Ichiro Sora, Hirohito Metoki, Kohei Yamauchi, Julie A. Blendy, Tasuku Kawano, Hiroaki Shimokawa, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno.
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 気管支喘息の増悪におけるμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Sex-based difference in CD86 expression on CD103+ dendritic cells promotes female-predominant Th2 cytokine production during allergic asthma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Kaori Kawakami, Jin-ichi Inokuchi, Tasuku Kawano, Kaori Dobashi-Okuyama, Motoaki Takayanagi, Tomoko Takahashi, and Isao Ohno.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of airway epithelial cells in dendritic cell activation leading to female-predominant Th2 cytokine production in allergic asthma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kawakami, Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Tasuku Kawano, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, and Isao Ohno.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] 真菌オリゴDNAによる気管支喘息の制御とその免疫機序. (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木柊伍、平田大実、宮坂智充、佐藤光、笠松純、石井恵子、川上佳織、高橋知子、大野勲、川上和義.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2019
• [学会発表] 気管支喘息増悪における好酸球数の増加に関与するμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型. (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2019
• [学会発表] 女性優位なTh2サイトカイン産生を担う樹状細胞の活性化に関与する気道上皮細胞の役割. (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、川上佳織、増田千愛、河野資、高橋知子、高柳元明、大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2019
• [学会発表] オピオイド受容体遺伝子一塩基多型が喘息病態に及ぼす影響の解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田真裕美、宮坂智充、川上佳織、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] 気管支喘息の増悪におけるμオピオイド受容体の一塩基多型の関与. (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、 宮坂智充、 菊池かなみ、千丸正尊、原田真裕美、竹内圭亮、杉本大幸、佐藤美希、河野資、曽良一郎、中村豊、目時弘仁、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 令和元年度東北医科薬科大学創薬研究センターシンポジウム
• [学会発表] 真菌より見出したオリゴDNAによるTh2免疫抑制を介した気管支喘息の制御. (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木柊伍、平田大実、宮坂智充、佐藤光、笠松純、石井恵子、川上佳織、高橋知子、大野勲、川上和義.
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 気管支喘息増悪におけるヒトμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型の関与. (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 喘息気道炎症における樹状細胞の活性化に関与する気道上皮細胞の性差. (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、増田千愛、立崎史歩、中村豊、河野資、山内広平、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [備考] 東北医科薬科大学薬学部病態生理学教室ホームページ
  • URL: https://www.tohoku-mpu.ac.jp/pharmacy/lab/lp_c03/