ノロウイルスをモデルとしたウイルス横断的創薬研究の基盤構築

• 研究課題/領域番号: 19K17921
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 林 宏典 東北大学, 災害科学国際研究所, 助教 (00752916)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ウイルス横断的研究 / 薬剤開発 / プロテアーゼ / ノロウイルス / 新型コロナウイルス / 創薬 / 感染症 / ウイルス横断的創薬 / ウイルス学 / ウイルス横断的な創薬研究

研究開始時の研究の概要

本研究は、(1) NoVs増殖に必須なSG promoterを応用したNoVs持続的産生株の樹立と (2) HIVとNoVsのプロテアーゼの共通点に着目した抗NoVs剤のスクリーニング系の構築を行い、抗NoVs剤開発の基盤構築を目指す。更に、構築した実験系を応用しNoVsのpolymerase阻害剤やprotein-priming阻害剤などの開発を試みる。これまでほとんど手付かずだったNoVsの基礎及び創薬研究にchemical biology の側面から学理的にアプローチし、申請者の掲げる学際的な研究テーマである「ウイルス横断的な創薬研究」の基盤構築に貢献する。

研究成果の概要

本研究では、ノロウイルス (NoV) をモデルとした「ウイルス横断的な創薬研究」の基盤構築を目的とした。NoVのORF1にコードされている、p22, VPg, Proおよび RdRpをコードしたDNAをクローニングした。新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) パンデミック下における社会的な必要性、緊急性を考慮し、NoVとSARS-CoV-2の共通点に着目した創薬研究を実施、国立国際医療研究センターの満屋裕明等が開発した新規化合物とSARS-CoV-2プロテアーゼの結晶構造解析により相互作用様式を明らかにした (Hattori S. et al. Nat Commun. 2021) 。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト-ヒト間で高い感染性を獲得したウイルスの台頭は、世界的パンデミックを引き起こし、人類の生命だけでなく、経済、社会、文化にまで影響を及ぼすパンデミックとなる。ウイルス間の共通項や差異に着目した「ウイルス横断的な創薬研究」の基盤構築は、現在進行形で起こっているパンデミックや、将来起こり得る新興再興感染症のアウトブレイクの予防や早期鎮圧に必要不可欠な治療薬を迅速に開発するための研究基盤構築に資する。本研究で行った結晶構造解析の成果は、レムデシビル以上の抗ウイルス活性を持つ新規SARS-CoV-2治療薬だけでなく抗NoV薬の開発を加速する重要な成果である。

研究成果

• [雑誌論文] A small molecule compound with an indole moiety inhibits the main protease of SARS-CoV-2 and blocks virus replication (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori Shin-ichiro、Hayashi Hironori、Kodama Eiichi N.、et.al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 668-668
  • DOI: 10.1038/s41467-021-20900-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction underlying sporadic inclusion body myositis is ameliorated by the mitochondrial homing drug MA-5 (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Yoshitsugu、Izumi Rumiko、Koide Masashi、、、Aoki Masashi、Kure Shigeo、Abe Takaaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 12 ページ: e0231064-e0231064
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single atom changes in newly synthesized HIV protease inhibitors reveal structural basis for extreme affinity, high genetic barrier, and adaptation to the HIV protease plasticity (2020)
  • 著者名/発表者名: Bulut Haydar、Hattori Shin-ichiro、Aoki-Ogata Hiromi、Hayashi Hironori、Das Debananda、Aoki Manabu、Davis David A.、Rao Kalapala Venkateswara、Nyalapatla Prasanth R.、Ghosh Arun K.、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 10664-10675
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65993-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Application of human lymphoid cells for the evaluation of antivirals against human adenovirus type 19: Zalcitabine has superior activity compared to cidofovir (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Nakagawara, Hironori Hayashi, Kumi Kawaji, Mina Sasano, Eiichi N Kodama
  • 雑誌名: Antiviral Chemistry and Chemotherapy 巻: 28 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1177/2040206620921319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthetic biology based construction of biological activity-related library focused on fungal decalin-containing diterpenoid pyrones (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Tsukada K, Shinki S, Kaneko A, Murakami K, Irie K, Murai M, Miyoshi H, Dan S, Kawaji K, Hayashi H, Kodama E, Hori A, Salim E, Kuraishi T, Hirata N, Kanda Y, Asai T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1830-1830
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15664-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pyrimidine Analogues as a New Class of Gram-Positive Antibiotics, Mainly Targeting Thymineless-Death Related Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Oe Chihiro、Hayashi Hironori、Hirata Kazushige、Kawaji Kumi、Hashima Fusako、Sasano Mina、Furuichi Maaya、Usui Emiko、Katsumi Makoto、Suzuki Yasuhiko、Nakajima Chie、Kaku Mitsuo、Kodama Eiichi N.
  • 雑誌名: ACS Infectious Diseases 巻: １ 号: 6 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1021/acsinfecdis.9b00305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel p97 / VCP inhibitor induces endoplasmic reticulum stress and apoptosis in both bortezomib‐sensitive and ‐resistant multiple myeloma cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Nao、Radwan Mohamed O.、Amano Masayuki、Endo Shinya、Fujii Eri、Hayashi Hironori、Ueno Shikiko、Ueno Niina、Tatetsu Hiro、Hata Hiroyuki、Okamoto Yoshinari、Otsuka Masami、Mitsuya Hiroaki、Matsuoka Masao、Okuno Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 10 ページ: 3275-3287
  • DOI: 10.1111/cas.14154
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Protease Inhibitors Containing C-5-Modified bis-Tetrahydrofuranylurethane and Aminobenzothiazole as P2 and P2′ Ligands That Exert Potent Antiviral Activity against Highly Multidrug-Resistant HIV-1 with a High Genetic Barrier against the Emergence of Drug Resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Takamatsu, Manabu Aoki, Haydar Bulut, Debananda Das, Masayuki Amano, Venkata Reddy Sheri, Ladislau C. Kovari, Hironori Hayashi, Nicole S. Delino, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 巻: 63 号: 8 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1128/aac.00372-19
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Central Nervous System (CNS)-Targeting Protease Inhibitors for Drug-Resistant HIV Infection and HIV-Associated CNS Complications (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Pedro Miguel Salcedo-Gomez, Ravikiran S. Yedidi, Rui Zhao, Hironori Hayashi, Kazuya Hasegawa, Tomofumi Nakamura, Cuthbert D. Martyr, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 巻: 63 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1128/aac.00466-19
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Halogen Bond Interactions of Novel HIV-1 Protease Inhibitors (PI) (GRL-001-15 and GRL-003-15) with the Flap of Protease Are Critical for Their Potent Activity against Wild-Type HIV-1 and Multi-PI-Resistant Variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Shin-ichiro、Hayashi Hironori、Bulut Haydar、Rao Kalapala Venkateswara、Nyalapatla Prasanth R.、Hasegawa Kazuya、Aoki Manabu、Ghosh Arun K.、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 63 号: 6 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1128/aac.02635-18
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] HIVプロテアーゼ阻害剤GRL-142と その誘導体の強力な抗ウイルス活性発揮 機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部真一朗、Haydar Bulut、 林 宏典、青木 学、青木宏美、 長谷川和也、Arun K. Ghosh、 満屋裕明
  • 学会等名: 第33回 日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] P2-bis-THF基およびP2'-CpAbt基 を有し、多剤耐性HIV変異株に対しても 強力な抗ウイルス活性を発揮する新規プ ロテアーゼ阻害薬の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高松悠樹、青木 学、 Haydar Bulut、Debananda Das、 天野将之、Venkata Reddy Sheri、 Ladislau C. Kovari、林 宏典、 Nicole S. Delino、Arun K. Ghosh、 満屋裕明
  • 学会等名: 第33回 日本エイズ学会学術集会・総会