小胞輸送関連蛋白TFGの脂肪、小腸、肝細胞における機能と代謝異常症への関与

• 研究課題/領域番号: 19K17986
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 山本屋 武 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50760013)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 糖尿病 / 脂肪細胞 / 脂肪肝 / 糖・脂質代謝 / 細胞内小胞輸送 / 肥満 / 脂質代謝

研究開始時の研究の概要

Trk-fused gene (TFG) は肥満において脂肪組織でその発現量が増加することから、脂肪組織の増大に重要な可能性が示唆される。実際、脂肪細胞特異的TFG KOマウスでは高脂肪食を与えた際の脂肪組織増大が抑制され、その代わりに脂肪肝が悪化し、耐糖能障害を呈する。本研究ではそのメカニズムを解明するとともに、小腸における脂肪吸収や、肝臓での脂質制御におけるTFGの役割の解明も試みる。

研究成果の概要

Trk-fused gene (TFG) は肥満に伴い白色脂肪においてその発現量が顕著に増加する。脂肪細胞特異的TFG KOマウスでは脂肪細胞機能の低下を反映し、PPARγ活性の低下と異所性脂肪蓄積である脂肪肝が認められる。一方で培養細胞やstromal vascular fraction (SVF) から分化させた脂肪細胞で短期的にTFGを欠失させてもPPARγ活性の低下は見られず、TFGの脂肪細胞機能維持における重要性が細胞サイズ依存的である可能性が想定された。また肝細胞特異的TFG KOマウスも脂肪肝を呈するが、これは絶食時のPPARα標的遺伝子の発現低下に起因することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

過剰な摂取エネルギーを適切に脂肪細胞に蓄えることは、脂肪肝などインスリン抵抗性の原因となる異所性脂肪蓄積を防ぎ、糖尿病の発症を抑えるために重要である。生体における脂肪細胞の適切な肥大に脂肪細胞のTFGが不可欠であること、また脂肪肝の抑制に肝細胞のTFGが重要であることが本研究で明らかとなった。その詳細なメカニズムについては現在検討中であるが、将来的に糖尿病や脂肪肝に対する新規治療薬の開発に繋がる可能性が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of neuronal and muscular Trk-fused gene (TFG) defects in the development of neurodegenerative diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya Takeshi、Hasei Shun、Akasaka Yasuyuki、Ohata Yukino、Nakatsu Yusuke、Kanna Machi、Fujishiro Midori、Sakoda Hideyuki、Ono Hiraku、Kushiyama Akifumi、Misawa Hidemi、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 1966-1966
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05884-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kanna M, Hasei S, Ohata Y, Encinas J, Ito H, Okabe T, Asano T, Sakaguchi T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 18581-18581
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97972-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity on the Mechanisms of Distal Symmetric Polyneuropathy Development in Patients with Type 2 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro Midori、Ishihara Hisamitsu、Ogawa Katsuhiko、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Watanabe Kentaro、Sakoda Hideyuki、Ono Hiraku、Yamamotoya Takeshi、Nakatsu Yusuke、Asano Tomoichiro、Kushiyama Akifumi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 8 ページ: 1052-1052
  • DOI: 10.3390/biomedicines9081052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Role of Pin1 in the Development of DSS-Induced Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Yasuka、Hasei Shun、Yamamotoya Takeshi、Honda Hiroaki、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Ito Hisanaka、Okabe Takayoshi、Asano Tomoichiro、Nakatsu Yusuke
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 5 ページ: 1230-1230
  • DOI: 10.3390/cells10051230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carnosic Acid and Carnosol Activate AMPK, Suppress Expressions of Gluconeogenic and Lipogenic Genes, and Inhibit Proliferation of HepG2 Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasei S, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ohata Y, Itoga S, Nonaka Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Asano T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 号: 8 ページ: 4040-4040
  • DOI: 10.3390/ijms22084040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 interacts with adipose triglyceride lipase and negatively controls both its expression and lipolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu, Takeshi Yamamotoya, Mizuki Okumura, Tetsuhiro Ishii, Mayu Kanamoto, Miki Naito, Mikako Nakanishi, Shunya Aoyama, Yasuka Matsunaga, Akifumi Kushiyama, Hideyuki Sakoda, Midori Fujishiro, Hiraku Ono, Tomoichiro Asano
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 15 ページ: 154459-154459
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154459
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ueda Koji、Ono Hiraku、Inoue Masa-Ki、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Matsubara Akio、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 470 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.043
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pin1 Plays Essential Roles in NASH Development by Modulating Multiple Target Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masa-Ki、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Hasei Shun、Kanamoto Mayu、Naitou Miki、Matsunaga Yasuka、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Kushiyama Akifumi、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 12 ページ: 1545-1545
  • DOI: 10.3390/cells8121545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Exerts an Anti-Inflammatory Action and Protects against Diabetic Nephropathy Development in KK-Ay Obese Diabetic Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Yu、Yamamotoya Takeshi、Nakatsu Yusuke、Ueda Koji、Matsunaga Yasuka、Inoue Masa-Ki、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Kikuchi Takako、Takahashi Masahiro、Morii Kenichi、Sasaki Kensuke、Masaki Takao、Asano Tomoichiro、Kushiyama Akifumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 19 ページ: 4680-4680
  • DOI: 10.3390/ijms20194680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible involvement of normalized Pin1 expression level and AMPK activation in the molecular mechanisms underlying renal protective effects of SGLT2 inhibitors in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masa-Ki、Matsunaga Yasuka、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ueda Koji、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Iwashita Misaki、Sano Tomomi、Nishimura Fusanori、Morii Kenichi、Sasaki Kensuke、Masaki Takao、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 11 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1186/s13098-019-0454-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨格筋TFGの肥満形成および神経筋接合部の維持における役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武, 大畠 侑乃, 赤坂 保行, 神名 麻智, 中津 祐介, 迫田 秀之, 藤城 緑, 櫛山 暁史, 浅野 知一郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の脂肪細胞における代謝制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武, 長谷井 竣, 中津 祐介, 大畠 侑乃, 迫田 秀之, 藤城 緑, 櫛山 暁史, 浅野 知一郎
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG) はPPARγ発現量およびミトコンドリア機能を調節し, adipose expansionに重要である (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、長谷井 竣、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の骨格筋機能および肥満発症における役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷井 竣, 山本屋 武, 中津 祐介, 迫田 秀之, 藤城 緑, 櫛山 暁史, 浅野 知一郎
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Pin1 and Trk-fused gene (TFG): novel regulators for β-cell mass and function (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamotoya, Yusuke Nakatsu, Akifumi Kushiyama, Hisamitsu Ishihara, Tomoichiro Asano
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG) による代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、長谷井 竣、中津 祐介、井上 賢紀、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG) による代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、長谷井 竣、中津 祐介、井上 賢紀、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会