| 研究課題/領域番号 |
19K18020
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
大塚 慧 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20772437)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | がん / BRCA1 / BARD1 / 中心体 / 腫瘍生物学 / 乳がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究ではBARD1アイソフォームの発現上昇による発がん・がん悪性化における分子機構を明らかにするため、予備実験で結果がえられているBARD1βと中心体の伸長に関与する中心体タンパク質CPAPおよびCEP120との相互作用や局在解析を中心に解析する。また既知のBARD1相互作用タンパク質BRCA1やOLA1とBARD1βとの関連についても解析し、培養細胞におけるBARD1βの作用機序について解析する。一方で、他のBARD1アイソフォームも発がんに関与するか培養細胞で表現型を解析する。これらの得られた結果をもとに、臨床検体を用いてBARD1βの発現がバイオマーカーとして有用か否かを解析する。
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| 研究成果の概要 |
遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の原因遺伝子であるBRCA1はBARD1とヘテロダイマーを形成し、DNA損傷修復や中心体制御に関与する。我々は、BARD1アイソフォームの過剰発現によって引き起こされる中心体の異常を解析した。その結果、BARD1βの過剰発現により中心小体の過剰伸長が引き起こされることが明らかとなった。またBARD1βは中心小体の伸長因子CPAPの安定化に、BRCA1/BARD1はCPAPの分解に関与することが明らかとなった。本研究により新たなBRCA1のゲノム安定化機構が明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん抑制遺伝子BRCA1は、BARD1とヘテロダイマーを形成し、中心体制御を介してゲノムの安定化に寄与する。BARD1には、BRCA1と結合できない構造のBARD1アイソフォームが多数存在し、その高発現とがんの悪性度との関係が報告されていたが作用機構は不明であった。本研究によりBARD1アイソフォームは中心小体の伸長を介してゲノムの不安定を引き起こすことが明らかとなった。本研究の成果はがん診断における分子マーカーの開発や、中心体を標的とした新しいがん治療法の開発に貢献できると考える。
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