免疫寛容を伝承する分子機構の解明ーTIGIT-CD155シグナル伝達を軸としてー

• 研究課題/領域番号: 19K18041
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 根岸 尚子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (40784294)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: TIGIT / トレランスの伝承 / 抗原特異的免疫寛容 / IL-2/IL-2レセプター / CD155 / Treg細胞 / 免疫チェックポイント / IL-2/IL-2R / STAT5 / 免疫寛容 / Treg / 制御性T細胞 / IL-2 / T細胞 / 免疫チェックポイント分子 / 移植

研究開始時の研究の概要

移植した細胞や組織を生着・機能させるためには、レシピエントにおける免疫寛容が移植片に特異的且つ寛容状態が長期にわたって維持される抗原特異的免疫寛容の誘導が重要であるがそれらの分子機構は未だ不明である。
申請者らは抗原特異的T細胞の抑制機能が連続的に伝達するためにはTIGIT (T cell Ig like receptor and ITIM domain) が重要な役割を果たす事を見いだした。
本研究では、抗原特異的抑制性T細胞の生存・維持及び伝達機構におけるTIGITの役割と機序解明を目指す。それら知見に基づいて、新たな移植治療法や自己免疫疾患治療法開発を目指す。

研究成果の概要

本研究では、抗原特異的抑制性T細胞の伝達機構解明のため、TIGIT→CD155シグナルに焦点を当てて解析を行った。その結果、CD3/CD155シグナルを受けたT細胞は、（１）初期にIL-2の産生が一過性に亢進され、autocrine的にIL-2/IL-2R - STAT5経路を経て、下流のIL-2発現抑制遺伝子を誘導し、IL-2を抑制する事（２）亢進したIL-2に依存してTIGITの発現が上昇することを見出した。さらに、移入したTIGIT発現抑制性T細胞がレシピエントT細胞の活性化を抑制することを明らかにし、TIGIT発現維持解析に有効な抑制性T細胞移入マウスモデルを確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、抑制性T細胞のTIGITの発現維持の証明が今まで困難であったin vitro及びin vivo系の両方を使った検証が可能となった。さらに、本研究成果は今まで不明であった免疫記憶の成立と維持機構の解明といった免疫発生学分野に重要な知見をもたらす。
本研究により、TIGITーCD155シグナルが免疫抑制機能を伝達に重要であることが明らかになったことで、TIGITーCD155をターゲットとした移植片に対する寛容誘導に関する細胞治療や診断法の開発、アレルギーや自己免疫疾患の治療開発にも重要な知見と情報をもたらす。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-CD80/86 antibodies inhibit inflammatory reaction and improve graft survival in a high-risk murine corneal transplantation rejection model (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhu J, Inomata T, Nakamura M, Fujimoto K, Akasaki Y, Fujio K, Yanagawa A, Uchida K, Sung J, Negishi N, Nagino K, Okumura Y, Miura M, Shokirova H, Kuwahara M, Hirosawa K, Midorikawa-Inomata A, Eguchi A, Huang T, Yagita H, Habu S, Okumura K, Murakami A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 4853-4853
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08949-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ex Vivo?Induced Bone Marrow-Derived Myeloid Suppressor Cells Prevent Corneal Allograft Rejection in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhu Jun、Inomata Takenori、Fujimoto Keiichi、Uchida Koichiro、Fujio Kenta、Nagino Ken、Miura Maria、Negishi Naoko、Okumura Yuichi、Akasaki Yasutsugu、Hirosawa Kunihiko、Kuwahara Mizu、Eguchi Atsuko、Shokirova Hurramhon、Yanagawa Ai、Midorikawa-Inomata Akie、Murakami Akira
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 62 号: 7 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1167/iovs.62.7.3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel immunotherapeutic effects of topically administered ripasudil (K-115) on corneal allograft survival (2020)
  • 著者名/発表者名: Inomata Takenori、Fujimoto Keiichi、Okumura Yuichi、Zhu Jun、Fujio Kenta、Shokirova Hurramhon、Miura Maria、Okano Mikiko、Funaki Toshinari、Sung Jaemyoung、Negishi Naoko、Murakami Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 19817-19817
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76882-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD300f is a potential therapeutic target for the treatment of food allergy (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchida Shino、Izawa Kumi、Ando Tomoaki、Yamada Hiromichi、Uchida Koichiro、Negishi Naoko、Kaitani Ayako、Maehara Akie、Nagamine Masakazu、Kamei Anna、Takamori Ayako、Maeda Keiko、Nakano Nobuhiro、Shimizu Toshiaki、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Nagahara Akihito、Watanabe Sumio、Kitaura Jiro
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75 号: 2 ページ: 471-474
  • DOI: 10.1111/all.14034
  • NAID: 40022209298
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Suppressive function in TIGIT+ iTreg cells is serially transmitted into newstimulated T cells via CD 155 signaling with recall of TIGIT expression. (2022)
  • 著者名/発表者名: 根岸尚子, 内田浩一郎, 渋谷和子, 北浦次郎, 奥村康 、垣生園子
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] TIGIT plays a critical role as a ligand for inducing CD155 mediated suppressor potential to be tolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: 根岸尚子、佐藤健人、渋谷和子、内田浩一郎、亀谷美恵、北浦次郎、奥村康、垣生園子
  • 学会等名: 第 50 回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Tolerant status of T cells via TIGIT-CD155 axis is transferable in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: 根岸尚子、佐藤健人、金丸由美、渋谷和子、内田浩一郎、亀谷美恵、奥村康、垣生園子
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 免疫寛容を伝達する分子機構 ー CD4+ T 細胞の抑制機能の伝承はTIGIT→CD155経路を介するー (2019)
  • 著者名/発表者名: 根岸尚子, 垣生園子
  • 学会等名: 第29回 Kyoto T Cell Conference
• [学会発表] “Infectious suppression”の機序ーTIGIT->CD155シグナルを介して伝承されるT細胞の抑制機能は生体内でも誘導されるー (2019)
  • 著者名/発表者名: 根岸尚子
  • 学会等名: 第34回 自己免疫研究会