胃癌腹膜播種におけるがん免疫システムの解明と革新的バイオマーカーの探索

• 研究課題/領域番号: 19K18095
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 清住 雄希 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (30827324)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 胃癌 / 免疫寛容 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 不均一性 / 腹膜播種 / PD-1 / PD-L1 / IDO1 / バイオマーカー / リキッドバイオプシー / 免疫療法

研究開始時の研究の概要

本研究では、非常に予後不良の病態である胃癌腹膜播種に対して、細胞障害性T細胞のアポトーシスやTregを誘導して免疫寛容を促すIDO1に着目し、治療効果予測バイオマーカーの確立を行うために、胃癌における免疫学的因子の免疫染色、血清サンプルと腫瘍組織における免疫学的因子発現の比較、Microarray解析、モデルマウスによる実験等を行う。更に胃癌腹膜播種症例におけるがん免疫細胞発現パターンとそのメカニズムを明らかにすることで、バイオマーカーの実用性の裏づけを行い、リキッドバイオプシーで測定する手法を確立する。

研究成果の概要

胃癌の腫瘍微小環境におけるPD-L1発現の評価方法として、腫瘍細胞と免疫細胞のPD-L1発現の総合的に評価するCombined Positive Scoreが有用であることを示し、切除検体と生検検体のPD-L1発現の評価には複数回の生検が必要であるという結果が得られた。次に、経時的な不均一性を解明するために、実臨床を想定し、胃癌細胞株と5FU、CDDP、Trastuzumab等を共培養したところ、PD-L1発現が上昇するという結果が得られた。本機序に関わる免疫エフェクター細胞を同定するため、NK細胞や単球を分離し、in vivoで実験を行い、NK細胞の関与が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃癌に対する免疫チェックポイント阻害薬の効果を予測するうえで重要と考えられる、免疫関連因子の発現の空間的不均一性、経時的不均一性を評価するために、本研究を行った。その結果、複数回の生検を行わないと免疫関連因子の発現を正確に評価できないことや、化学療法が発現に影響与えることを証明できたため、今後の臨床における治療予測因子として重要な役割を果たすと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Trastuzumab upregulates programmed death ligand-1 expression through interaction with NK cells in gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Kohei、Iwatsuki Masaaki、Yasuda-Yoshihara Noriko、Morinaga Takeshi、Nakao Yosuke、Harada Kazuto、Eto Kojiro、Kurashige Junji、Hiyoshi Yukiharu、Ishimoto Takatsugu、Nagai Yohei、Iwagami Shiro、Baba Yoshifumi、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Ajani Jaffer A.、Baba Hideo
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 124 号: 3 ページ: 595-603
  • DOI: 10.1038/s41416-020-01138-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Programmed death ligand-1 expression in gastrointestinal cancer: its clinical significance and challenging issues. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Iwatsuki M, Ajani JA, Baba H
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical utility and future perspectives of liquid biopsy in gastrointestinal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Harada K, Ajani JA
  • 雑誌名: Future Oncol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impacts of the combined positive score and the tumor proportion score for programmed death ligand-1 expression by double immunohistochemical staining in patients with advanced gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Iwatsuki M, Harada K, Eto K, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Nagai Y, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Komohara Y, Ajani JA, Baba H
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 23(1) 号: 1 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1007/s10120-019-00999-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoleamine 2, 3‐dioxygenase 1 promoter hypomethylation is associated with poor prognosis in patients with esophageal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyozumi Yuki、Baba Yoshifumi、Okadome Kazuo、Yagi Taisuke、Ogata Yoko、Eto Kojiro、Hiyoshi Yukiharu、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Baba Hideo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110(6) 号: 6 ページ: 1863-1871
  • DOI: 10.1111/cas.14028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Can PD-L1 expression evaluated by biopsy sample accurately reflect its expression in the whole tumour in gastric cancer? (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Iwatsuki M, Harada K, Koga Y, Kiyozumi Y, Eto K, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Iwagami S, Baba Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Komohara Y, Ajani JA, Baba H
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 121(3) ページ: 278-280
  • 査読あり
• [学会発表] Chemotherapy induces upregulation of programmed death ligand-1 expression in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohei Yamashita, Masaaki Iwatsuki, Shiro Iwagami, Kojiro Eto, Yuki Koga, Yuki Kiyozumi, Yoshifumi Baba, Naoya Yoshida, Hideo Baba.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] 5-FU induces upregulation of PD-L1 expression in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohei Yamashita, Masaaki Iwatsuki, Kojiro Eto, Yukiharu Hiyoshi, Takatsugu Ishimoto, Yohei Nagai, Shiro Iwagami, Yuji Miyamoto, Naoya Yoshida and Hideo Baba.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Can PD-L1 expression by biopsy specimen accurately reflect its expression of the entire tumor in gastric cancer? (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohei Yamashita, Masaaki Iwatsuki, Yuki Koga, Yuki Kiyozumi, Kojiro Eto, Yukiharu Hiyoshi, Shiro Iwagami, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Naoya Yoshida and Hideo Baba.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会