| 研究課題/領域番号 |
19K18096
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
嵯峨 邦裕 大分大学, 医学部, 客員研究員 (50770145)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 肥満関連肝障害 / 肝星細胞 / 2次胆汁酸 / 肝細胞癌 / 腸内細菌叢 / 減量手術 / スリーブ状胃切除術 / スリーブ状胃切除 / 細胞老化関連分泌因子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、肥満肝癌発生マウスモデルを用いた研究において、肥満が引き金となって肝癌が発生する生物学的メカニズムの一部が解明された。それによると肥満状態により腸内細菌叢の組成変化が起こり、血中2次胆汁酸が増加し、肝では肝星細胞が活性化する。活性化肝星細胞により分泌される細胞老化関連分泌因子(SASP因子)が、肝発癌に重要な影響を及ぼすとされている。一方、本邦において、肥満関連健康障害の増加に伴い、肥満外科手術も増加している。
本研究では肥満外科手術により、肝星細胞の発癌に向けた活動を停止させる事ができるのかを明らかにしたい。
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| 研究成果の概要 |
本研究ではHSCの網羅的遺伝子発現解析を行い、さらにどの胆汁酸がHSCの活性化に強く影響するのかについて検討した。DNAマイクロアレイによるpathway解析を行ったところ、TNF signaling pathwayに属する多くの遺伝子群のupregulationを認めた。免疫蛍光染色では2次非抱合型胆汁酸群で内皮下突起が放射状に延長し、myofibroblast様の形態学的変化が確認された。またIL-6に代表されるSASP関連遺伝子の有意なupregulationを認めた。9種類の胆汁酸による各種刺激実験においては2次非抱合型胆汁酸群において上清中IL-6濃度の有意な上昇を認めた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
2次非抱合型胆汁酸がHSCの活性化に及ぼすメカニズムには細胞膜への直接作用やTNF signaling pathwayの上流に位置するレセプターに対する作用が考えられる。治療ターゲットとしてTLR阻害薬が種々の病態において注目されているが、未だ臨床上実用化されていない。
HSCの活性化は2次非抱合型胆汁酸により、最も強く誘導されることが示唆される。2次非抱合型胆汁酸によるHSCの強い活性化誘導は、肥満に起因する肝発癌のメカニズム解明、新たな治療ターゲットの開発につながると考えられた。
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