悪性髄膜腫のCDKN2A遺伝子欠失を標的とした新規治療の開発

• 研究課題/領域番号: 19K18389
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 阿知波 孝宗 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (00771908)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 悪性髄膜腫 / CDKN2A / TERT / 分子標的治療 / CDKN2A遺伝子異常 / 分子標的治療薬

研究開始時の研究の概要

本研究では、髄膜腫におけるCDKN2A遺伝子の欠失により変化しうる下流の細胞増殖制 御因子CDK4/6やMDM2の発現と臨床的情報(再発性・生命予後、組織学的悪性度)の関係性を明らかにすること、細胞増殖制御因子CDK4/6やMDM2をターゲットとした薬剤の基礎的検証により悪性髄膜腫における新規治療へとつなげること、を目的とする。

研究成果の概要

WHO分類2021で悪性髄膜腫の診断基準に新たに組み込まれたTERTおよびCDKN2A遺伝子の異常は、悪性髄膜腫の再発性に強く関与するとされている。当施設の髄膜腫臨床検体を用いたTERTおよびCDKN2A関連遺伝子の異常/発現解析を行い、TERT-p変異、TERT遺伝子発現を認める症例で難治性の臨床経過を辿ることが示された。CDKN2A関連遺伝子（p16INKaやp14ARF、CDK4/6、MDM2）の発現について、髄膜腫の再発性との相関は見出せなかった。再発性に関与すると報告のあるCDKN2Aの点変異p.Ala148Thrの解析を行ったが、我々のcohortでは変異例は認めなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により悪性髄膜腫におけるTERTおよびCDKN2A関連遺伝子の異常/発現について新たな知見を得ることができた。TERTおよびCDKN2A遺伝子の異常は研究期間中にWHO分類2021に新たに取り込まれ、悪性髄膜腫におけるkey oncogenic geneと考えられている。未だに有効な化学療法や放射線治療が存在しない悪性髄膜腫において今後治療標的としての研究が益々活発化すると考えられる。得られた知見を活用し、悪性髄膜腫において新規分子標的治療を確立するための更なる研究が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Activated leukocyte cell adhesion molecule expression correlates with the WNT subgroup in medulloblastoma and is involved in regulating tumor cell proliferation and invasion (2020)
  • 著者名/発表者名: Achiha T, Kijima N, Kodama Y, Kagawa N, Kinoshita M, Fujimoto Y, Nonaka M, Fukai J, Inoue A, Nishida N, Yamanaka T, Harada A, Mori K, Tsuyuguchi N, Uda T, Ishibashi K, Tomogane Y, Sakamoto D, Shofuda T, Yoshioka E, Kanematsu D, Mano M, Luu B, Taylor MD, Kanemura Y, Kishima H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 12 ページ: e0243272-e0243272
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0243272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 髄膜癌腫症xenograft modelを用いた腫瘍細胞環境間での遺伝子発現差解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 阿知波孝宗、木嶋教行、中川智義、平山龍一、木下学、香川尚己、貴島晴彦
  • 学会等名: 第38回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 髄膜腫におけるTERTプロモーター変異とTERT遺伝子発現の検索と臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿知波孝宗、有田英之、梅原徹、横田千里、木下学、香川尚己、貴島晴彦
  • 学会等名: 第78回日本脳神経外科学会総会