| 研究課題/領域番号 |
19K18433
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
植川 顕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (40448535)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
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| キーワード | 悪性神経膠腫 / 腫瘍微小環境 / 骨髄由来免疫細胞 / 脳血管周囲マクロファージ / 腫瘍血管新生 / 腫瘍免疫 / VEGF / 脳内腫瘍免疫 / 血管新生 / 脳内マクロファージ / グリオーマ / 神経-免疫-血管ユニット |
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| 研究開始時の研究の概要 |
悪性神経膠腫の増殖・浸潤には、血管増生などの「血管性因子」と、免疫細胞による「免疫性因子」を含む脳特有の微小環境が関連していると考えられるが、その詳細な機序は分かっていない。脳内には神経-血管ユニットと呼ばれる、「神経」と「血管」の連携微小構造がある。さらに、脳内に存在するミクログリアや脳常在型マクロファージなど脳特有の免疫細胞も、脳の恒常性に関与するとともに、悪性神経膠腫の病態に関与する可能性がある。そこで申請者は、「神経」と「血管」と「免疫」の連携の中心的な位置にある脳血管周囲マクロファージに着目し本研究を行い、悪性神経膠腫の増殖・浸潤に対する新たな治療法の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、悪性神経膠腫の増殖・浸潤・血管新生において、腫瘍と血管、免疫細胞(マクロファージ、リンパ球など)の相互作用を解明し、臨床応用により新たな治療戦略を確立することである。悪性神経膠腫は高齢者に発症し、アルツハイマー病をはじめとした認知症の病態背景に関連し (Med Hypotheses. 2010)、腫瘍内に蓄積したアミロイドβが治療標的となる可能性が報告されている（Int J Mol Sci. 2019、Clin Exp Immunol. 2020）。
本研究では2019年から悪性神経膠腫患者から採取した腫瘍組織検体を用いて、免疫染色により脳血管周囲マクロファージが脳腫瘍細胞の増殖・浸潤にどのように関わっているか関連を評価している。共焦点顕微鏡を用いて腫瘍本体と腫瘍周辺の浸潤部組織を用い、腫瘍細胞の浸潤、血管構築と免疫細胞について評価し、VEGFをはじめとした血管新生に関わる蛋白、アミロイドβ蓄積などの脳内環境要因の評価を行った。また、腫瘍細胞培養により血管増殖因子・サイトカインの発現を評価し、マウス脳内腫瘍移植モデルで腫瘍の増大・抑制機序や脳血管反応性評価を行った。
これまでの研究で、脳血管周囲マクロファージが免疫受容体CD36/NADPH oxidase経路により産生する活性酸素種が、悪性神経膠腫の腫瘍細胞に対し殺細胞作用を示す可能性が示唆される。また、脳血管周囲の活性酸素種は脳血管反応性を障害し認知機能を低下させ、アミロイドβの蓄積を促進させる可能性があり、血管新生・免疫機序を介して悪性神経膠腫の増大・浸潤に影響を与えていると考えられる。
この研究によって悪性神経膠腫の増大・浸潤機序が明らかになり、化学放射線療法に耐性例に対する新治療法確立の基盤となることが期待される。また、上記の手法を下垂体腺腫や髄膜腫、転移性脳腫瘍などの脳腫瘍にも応用し研究を進める。
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