卵巣癌の小分子RNA－mRNAネットワークに基づく核酸医薬の実現

• 研究課題/領域番号: 19K18651
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 千代田 達幸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40445367)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 卵巣癌 / 核酸医薬 / マイクロRNA / 小分子RNA / トランスクリプトーム / オルガノイド

研究開始時の研究の概要

卵巣癌は約30年間全生存率の大幅な改善を認めていない。核酸化学技術、デリバリー担体の開発により核酸医薬は臨床応用されてきた。本研究では卵巣癌における小分子RNAとメッセンジャーRNAの有機的なネットワークを解明し、核酸医薬を用いて卵巣癌治療を行うことを目指す。卵巣癌マウスモデルおよび卵巣癌組織から樹立した3Dオルガノイドを用いた核酸医薬のin vivo・ex vivo評価システムを確立し、精密医療における核酸医薬の臨床応用にむけた基盤を構築する。

研究成果の概要

卵巣漿液性癌と正常卵巣を用いて全トランスクリプトーム解析・全小分子RNA解析を行い同定したネットワークを解析した。まずmiR-497-5p-SMARCA4について着目した。卵巣癌細胞株においてmiR-497 mimicでは増殖が抑制され、miR-497 inhibitorでは増殖が亢進した。卵巣癌においてSMARCA4発現高値は予後不良であった。また、miR-762 inhibitorによる著明な細胞増殖の抑制を認めた。miR-497によるSMARCA4の有意な発現変化は細胞株において認めなかったが、miR-762阻害およびmiR-497発現上昇は卵巣癌において有効な治療戦略と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

卵巣癌には近年PARP阻害薬などの分子標的治療が導入されたが、約30年間全生存率の大幅な改善は認めていない。本研究では卵巣癌の精密医療実装にむけて、抗がん剤、抗体医薬の次に続く第3の抗腫瘍薬として核酸医薬の可能性を追求する。核酸化学技術、デリバリー担体の開発により核酸医薬は臨床応用されてきている。卵巣癌における小分子RNAとメッセンジャーRNAの有機的なネットワークを解明し、antimiRおよびmiRNA mimic等の核酸医薬を用いて小分子RNAを操作することにより卵巣癌治療を行うことは卵巣癌の予後改善に寄与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Estimating copy number using next-generation sequencing to determine ERBB2 amplification status (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kohei、Aimono Eriko、Oba Junna、Hayashi Hideyuki、Tanishima Shigeki、Hayashida Tetsu、Chiyoda Tatsuyuki、Kosaka Takeo、Hishida Tomoyuki、Kawakubo Hirohumi、Kitago Minoru、Okabayashi Koji、Funakoshi Takeru、Okita Hajime、Ikeda Sadakatsu、Takaishi Hiromasa、Nishihara Hiroshi
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 38 号: 4 ページ: 36-36
  • DOI: 10.1007/s12032-021-01482-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ARID1A mutation/ARID1A loss is associated with a high immunogenic profile in clear cell ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Yuka、Chiyoda Tatsuyuki、Kawaida Miho、Nakamura Kohei、Aimono Eriko、Yoshimura Takuma、Takahashi Mio、Saotome Keiko、Yoshihama Tomoko、Iwasa Naomi、Sakai Kensuke、Yamagami Wataru、Nishihara Hiroshi、Aoki Daisuke
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 162 号: 3 ページ: 679-685
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective cohort study on the safety and efficacy of bevacizumab combined with chemotherapy in Japanese patients with relapsed ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Nanki Y, Nomura H, Iwasa N, Saotome K, Dozen A, Yoshihama T, Hirano T, Hashimoto S, Chiyoda T, Yamagami W, Kataoka F, Aoki D
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 51 号: 1 ページ: 54-59
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective evaluation of risk-reducing salpingo-oophorectomy for BRCA1/2 pathogenic variant carriers among a cohort study in a single institution (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yusuke、Hirasawa Akira、Chiyoda Tatsuyuki、Ueki Arisa、Masuda Kenta、Misu Kumiko、Kawaida Miho、Hayashi Shigenori、Kataoka Fumio、Banno Kouji、Kosaki Kenjiro、Aoki Daisuke
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 51 号: 2 ページ: 213-217
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluating the importance of routine drainage following laparoscopic pelvic lymph node dissection for gynecological malignancies (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kensuke, Nakamura Masaru, Yamagami Wataru, Chiyoda Tatsuyuki, Kobayashi Yusuke, Nishio Hiroshi, Hayashi Shigenori, Nomura Hiroyuki, Kataoka Fumio, Tominaga Eiichiro, Banno Kouji, Aoki Daisuke.
  • 雑誌名: International Journal of Gynecology & Obstetrics 巻: - 号: 3 ページ: 438-442
  • DOI: 10.1002/ijgo.13507
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient-derived ovarian cancer organoids capture the genomic profiles of primary tumours applicable for drug sensitivity and resistance testing (2020)
  • 著者名/発表者名: Nanki Yoshiko, Chiyoda Tatsuyuki, Hirasawa Akira, Ookubo Aki, Itoh Manabu, Ueno Masaru, Akahane Tomoko, Kameyama Kaori, Yamagami Wataru, Kataoka Fumio, Aoki Daisuke.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1197-1197
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69488-9
  • NAID: 120006880199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymphadenectomy for primary ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiyoda Tatsuyuki、Sakurai Manabu、Satoh Toyomi、Nagase Satoru、Mikami Mikio、Katabuchi Hidetaka、Aoki Daisuke
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 31 号: 5
  • DOI: 10.3802/jgo.2020.31.e67
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implications of next generation sequencing-based panel tests for malignant ovarian tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Saotome K, Chiyoda T, Aimono E, Nakamura K, Tanishima S, Nohara S, Okada C, Hayashi H, Kuroda Y, Nomura H, Susumu N, Iwata T, Yamagami W, Kataoka F, Nishihara H, Aoki D
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 9 号: 20 ページ: 7407-7417
  • DOI: 10.1002/cam4.3383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Uterine cervical cancer associated with obstructed hemivagina and ipsilateral renal agenesis (OHVIRA) syndrome: A case report and review of the literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka Emiko、Chiyoda Tatsuyuki、Iwata Takashi、Yamagami Wataru、Aoki Daisuke
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology Reports 巻: 34 ページ: 100645-100645
  • DOI: 10.1016/j.gore.2020.100645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 卵巣がん征圧へのマイルストーン 7.｢PleSSision検査｣の実際 (2019)
  • 著者名/発表者名: 千代田 達幸, 四十物 絵理子, 早乙女 啓子, 西原 広史, 青木 大輔
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: 68 号: 3 ページ: 283-288
  • DOI: 10.18888/sp.0000000789
  • ISSN: 0558-4728
  • 年月日: 2019-03-01
• [雑誌論文] 連載 FOCUS 卵巣癌実地臨床に導入されたPARP阻害薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 千代田達幸, 同前 愛, 早乙女啓子, 青木大輔
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 巻: 73 号: 1 ページ: 152-162
  • DOI: 10.11477/mf.1409209585
  • ISSN: 0386-9865, 1882-1294
  • 年月日: 2019-01-10
• [雑誌論文] 新しいバイオマーカーとコンパニオン診断薬】各臓器がん別にみる新しいバイオマーカーとコンパニオン診断薬 婦人科がん (2019)
  • 著者名/発表者名: 千代田 達幸, 黒田 由香, 吉村 拓馬, 南木 佳子, 青木 大輔
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 24 ページ: 467-472
• [雑誌論文] SPHK1 is a novel target of metformin in ovarian cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hart P, Chiyoda T (co-first author), Liu X, Weigert M, Curtis M, Chiang C, Loth R, Lastra R, McGregor S, Locasale J, Lengyel E, Romero I
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 17 号: 4 ページ: 870-881
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-0409
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣がん薬物療法の最前線 (2021)
  • 著者名/発表者名: 千代田 達幸
  • 学会等名: Japan Team Oncology Program 2021 Project ECHO ONE
  • 招待講演
• [学会発表] 卵巣癌オルガノイドバンクを活用した 難治性卵巣癌に対する新規治療薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 千代田 達幸
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Genomic alterations in circulating tumor DNA in patients with advanced gynecologic cancer: SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN (2021)
  • 著者名/発表者名: 千代田達幸, 藤澤孝夫, 原野謙一, 大神達寛, 加藤聖子, 坂井美佳, 竹原和宏, 井平圭, 渡利英道, 竹中基記, 森重健一郎, 洞澤智至, 倉本尚美, 坂本泰理, 谷口浩也, 吉野孝之, 青木大輔
  • 学会等名: 第18回 日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] ARID1A mutation is associated with a high immunogenic profile in clear cell ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsuyuki Chiyoda, Daisuke Aoki
  • 学会等名: ISPCM Annual meeting 2021 (International Society of Precision Cancer Medicine Virtual meeting)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ovarian cancer organoids recapitulate genomic alterations of the parental tumors. (2020)
  • 著者名/発表者名: 南木佳子, 千代田達幸, 平沢 晃, 吉村拓馬, 赤羽智子, 山上 亘, 青木大輔
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会学術集会
• [学会発表] 体腔液より作成したセルブロックを用いてがん遺伝子パネル検査を行った症例の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉浜智子, 千代田達幸, 中村康平, 四十物絵里子, 同前 愛, 平野卓朗, 黒田由香, 吉村拓馬, 小林佑介, 西尾 浩, 山上 亘, 青木大輔
  • 学会等名: 第59回 日本臨床細胞学会秋期大会
• [学会発表] 再発卵巣癌のセカンドライン化学療法におけるリポソーマルドキソルビシン＋カルボプラチン療法（PLD-C）の有効性および安全性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 王 洪欣, 千代田達幸, 黒田由香, 高橋美央, 吉村拓馬, 同前 愛, 平野卓朗, 山上 亘, 青木大輔
  • 学会等名: 第140回 関東連合産科婦人科学会学術集会
• [学会発表] 卵巣境界悪性腫瘍に対する腹腔鏡下手術と開腹手術の比較検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 同前 愛, 千代田達幸, 高橋美央, 黒田由香, 吉村拓馬, 平野卓朗, 山上 亘, 青木大輔
  • 学会等名: 第60回 日本産科婦人科内視鏡学会
• [学会発表] 卵巣癌に対するBRCA1/2遺伝学的検査の適用, PARP阻害薬の適応, 効果, マネジメント (2020)
  • 著者名/発表者名: 千代田達幸, 青木大輔
  • 学会等名: 第26回 日本遺伝性腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Copy number alterationカウントは卵巣悪性腫瘍において進行期分類と相関する (2020)
  • 著者名/発表者名: 千代田達幸, 早乙女啓子, 四十物絵理子, 中村康平, 谷嶋茂樹, 野原祥夫, 岡田千尋, 吉村拓馬, 黒田由香, 山上 亘, 西原広史, 青木大輔
  • 学会等名: 第58回 日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] SPHK1 is a novel target of metformin in ovarian cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuyuki Chiyoda
  • 学会等名: ISPCM Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生殖細胞系列の遺伝子パネル検査をうけた、家族性の乳癌、卵巣癌が疑われた27例の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 千代田 達幸, 吉浜 智子, 早乙女 啓子, 同前 愛, 南木 佳子, 平野 卓朗, 小林 佑介, 山上 亘, 野村 弘行, 片岡 史夫, 植木 有紗, 平沢 晃, 青木 大輔
  • 学会等名: 第61回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] Sphingosine kinase 1 is a novel target of metformin in ovarian cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuyuki Chiyoda, Keiko Saotome, Ai Dozen, Yoshiko Nanki, Tomoko Yoshihama, Wataru Yamagami, Hiroyuki Nomura, Fumio Kataoka, Iris L. Romero, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
• [図書] Biomarkers of Gynecological Cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuyuki Chiyoda, Ai Dozen, Keiko Saotome, Yoshiko Nanki, Daisuke Aoki
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Springer Nature
  • ISBN: 9789811372957