頭頸部癌の発生を抑制する遺伝子（脱リン酸化酵素）の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 19K18757
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 黒沢 是之 東北大学, 大学病院, 助教 (10770349)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: プロテインホスファターゼ / マウス発がん実験 / Kras / 脱リン酸化酵素 / PP6 / がん抑制遺伝子 / 舌癌

研究開始時の研究の概要

申請者は、ケラチノサイト特異的にPpp6c を欠損させたマウスでは、紫外線照射で皮膚扁平上皮がんが発生し、その組織ではPpp6c 欠損と変異型p53 が共存することを見出した。
次に、ケラチノサイト特異的に2重変異（Ppp6c 欠損と変異型K-ras）をもつマウスは、変異型K-ras のみをもつマウスに較べて、口唇、指、肛門などの体表面の組織が著しく腫瘍化が促進されることを見出した。
本研究では、扁平上皮特異的に、２重（Ppp6c 欠損+変異型K-ras、あるいはPpp6c 欠損+変異型p53）、あるいは３重変異マウス（Ppp6c 欠損+変異型Kras+変異型p53）を作製して、頭頸部腫瘍における、PP6 の機能不全の“相乗的”作用による発がん機構を検証する。

研究成果の概要

本研究では、扁平上皮特異的に、２重（Ppp6c欠損+変異型K-ras、あるいはPpp6c欠損+変異型p53）、あるいは３重変異マウス（Ppp6c欠損+変異型K-ras+変異型p53）を作製して、頭頸部腫瘍における、PP6の機能不全の“相乗的”作用による発がん機構を検証した。その結果、PP6の機能不全が、p53やRAS遺伝子の腫瘍形成能に“相乗的”に働くことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

頭頸部扁平上皮がんの遺伝子変異の特徴として、TK-PI3K-AKT経路やp53変異の遺伝子変異が高いことがあげられる。RTK-PI3K-AKT経路を標的とした、あるいはTK-PI3K-AKT経路に加えてp53変異を標的とした新しい治療の開発が求められている。ホスファターゼ活性の調節を制御した治療開発というのは全く新しい概念であり、本研究の意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Ppp6c haploinsufficiency accelerates UV-induced BRAF(V600E)-initiated melanomagenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Kurosawa K, Kato H, Inoue Y, Miura K, Fukui K, Yamashita Y, Sato I, Tsuji H, Watanabe T, Tanaka T, Yasuda J, Tanuma N, Shima H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 6 ページ: 2233-2244
  • DOI: 10.1111/cas.14895
  • 査読あり / オープンアクセス