中耳真珠腫におけるエピジェネティクス制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K18786
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 高橋 昌寛 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (50581691)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 真珠腫 / 上皮間葉転換 / 鼓室形成術 / エピジェネティクス / 中耳真珠腫 / 内視鏡下耳科手術 / TEES

研究開始時の研究の概要

中耳真珠腫は、根治治療は手術のみである。低侵襲な経外耳道的内視鏡下耳科手術(TEES)で行う症例が増えているが、乳突蜂巣に進展する真珠腫は耳後部切開での顕微鏡下手術が必要となる。このような症例にも低侵襲に治療を行うために、TEESに追加できる補助的治療法の確立が望ましい。これまで、エピジェネティクスは腫瘍、統合失調症、生活習慣病、慢性炎症性疾患などの疾患で関与しているといわれ、腫瘍領域を中心として治療応用が報告されている。本研究では、中耳真珠腫においてエピジェネティクスな変化が遺伝子レベルでどのように影響するかを明らかにする。最終的にはTEES と補助的治療のコンバインド療法の確立を目指す。

研究実績の概要

【背景】部分的上皮間葉転換（p-EMT）は上皮細胞が細胞間接着を部分的に失い、遊走能を得るために変化するプロセスである。転写因子p63はカドヘリンファミリーの発現を調節し上皮細胞の増殖を誘導する。本研究では中耳真珠腫においてp63発現下で認めるp-EMTが上皮細胞増殖の重要な要因であると仮定した。
【方法】対象は外科的に切除した先天性真珠腫（CC）（n=48）、後天性中耳真珠腫（AC）（n=120）、および正常皮膚組織（n=34）である。EMTマーカー（N-cadherin: N-cad）、アドヘレンジャンクションマーカー（E-cad）、タイトジャンクションマーカー（CLD-1、CLD-4、OCL）の免疫組織染色による分析を行った。またp63のラベリングインデックス（labeling index: LI）と増殖細胞核抗原（PCNA）（後期S期マーカー）、および遊走マーカーとしてSnailの発現も検証した。
【結果】p63の発現（CC 51.0±7.4％、AC 50.0±5.9％）は、正常な皮膚組織と比較して、CCおよびACの肥厚した上皮で有意に高く（p <0.0001）、E-cadの減少が観察された（CC 50.0％、AC 55.8％）が、タイトジャンクションの発現パターンはほぼ正常だった。N-cadはCCおよびACの上皮の基底層および基底上層で部分的に検出された。正常な皮膚組織とは対照的に、PCNAのLIはACで有意に高かった（p <0.0001）。Snailの陽性率はCCで有意に高かった（p <0.0001）。
【結論】本研究はp63シグナル伝達経路を介したp-EMTがACおよびCC形成の際に上皮細胞増殖における重要な役割を果たす可能性があることを示した。一方、これらのプロセスでタイトジャンクションの形成と最終分化には影響がなかった。

研究成果

• [雑誌論文] 特集 耳鼻咽喉･頭頸部の画像診断-最新知見と将来展望- 【各論】 研修医から専攻医のための最新画像診断 中耳 (2024)
  • 著者名/発表者名: 高橋 昌寛
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 40 号: 2 ページ: 169-173
  • DOI: 10.24479/ohns.0000000962
  • ISSN: 0910-6820
  • 年月日: 2024-02-01
• [雑誌論文] Augmented Reality-Assisted Transcanal Endoscopic Ear Surgery for Middle Ear Cholesteatoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Keisuke、Takahashi Masahiro、Nakazawa Takara、Kurihara Sho、Yamamoto Kazuhisa、Yamamoto Yutaka、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 13 号: 6 ページ: 1780-1780
  • DOI: 10.3390/jcm13061780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 治療法の再整理とアップデートのために 専門家による私の治療 サーファーズイヤー (2024)
  • 著者名/発表者名: 高橋 昌寛
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 5213 ページ: 49-49
• [雑誌論文] 特集 耳鼻咽喉科診療における遠隔医療 耳鼻咽喉科診療における遠隔医療 耳科診療における遠隔医療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 昌寛
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 39 号: 10 ページ: 1227-1230
  • DOI: 10.24479/ohns.0000000797
  • ISSN: 0910-6820
  • 年月日: 2023-10-01
• [雑誌論文] Time Analysis of Recidivism in Acquired Cholesteatoma Using the Kaplan-Meier Method (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Takara、Yamamoto Yutaka、Kanno Kazuki、Kurihara Sho、Takahashi Masahiro、Morino Tsunetaro、Motegi Masaomi、Yamamoto Kazuhisa、Sakurai Yuika、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: Otology &amp; Neurotology 巻: 44 号: 6 ページ: e393-e397
  • DOI: 10.1097/mao.0000000000003908
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preoperative prediction of sinonasal papilloma by artificial intelligence using nasal video endoscopy: a retrospective study (2023)
  • 著者名/発表者名: Yui Ryosuke、Takahashi Masahiro、Noda Katsuhiko、Yoshida Kaname、Sakurai Rinko、Ohira Shinya、Omura Kazuhiro、Otori Nobuyoshi、Wada Kota、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 12439-12439
  • DOI: 10.1038/s41598-023-38913-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic Regulation as a New Therapeutic Target for Middle Ear Cholesteatoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Fukuda T, Akiyama N, Hirabayashi M, Shimmura H, Kojima H.
  • 雑誌名: Otol Neurotol. 巻: 44 号: 3 ページ: 273-280
  • DOI: 10.1097/mao.0000000000003795
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative Study of Bone Removal Region in Transcanal Endoscopic Approach to the Attic and Antrum Using a 70° Endoscope (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masahiro、Motegi Masaomi、Yamamoto Kazuhisa、Yamamoto Yutaka、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: The Journal of International Advanced Otology 巻: 18 号: 3 ページ: 232-235
  • DOI: 10.5152/iao.2022.21418
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pre-chorda and post-chorda tympani approach in endoscopic stapes surgery based on the chorda tympani nerve classification (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masahiro、Motegi Masaomi、Yamamoto Kazuhisa、Yamamoto Yutaka、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 巻: 279 号: 12 ページ: 5945-5949
  • DOI: 10.1007/s00405-022-07547-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic tympanoplasty type I using interlay technique (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masahiro、Motegi Masaomi、Yamamoto Kazuhisa、Yamamoto Yutaka、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: Journal of Otolaryngology - Head &amp; Neck Surgery 巻: 51 号: 1
  • DOI: 10.1186/s40463-022-00597-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative study of bone removal region intranscanal endoscopic approach to the attic and antrum using a 70° endoscope (2022)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Takahashi, et al.
  • 雑誌名: Journal of International Advanced Otology 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcanal endoscopic approach for pars flaccida cholesteatoma using a 70-degree angled endoscope. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Takahashi, Yutaka Yamamoto, Hiromi Kojima.
  • 雑誌名: European archives of oto-rhino-laryngology 巻: 278 号: 4 ページ: 1283-88
  • DOI: 10.1007/s00405-020-06594-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-echoplanar diffusion weighed imaging and T1-weighted imaging for cholesteatoma mastoid extension (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba A, Kurihara S, Fukuda T, Yamauchi H, Matsushima S, Ikeda K, Kurokawa R, Ota Y, Takahashi M, Sakurai Y, Motegi M, Komori M, Yamamoto K, Yamamoto Y, Kojima H, Ojiri H.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx . 巻: Online ahead of print. 号: 5 ページ: 846-851
  • DOI: 10.1016/j.anl.2021.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The relationships among mastoid air cell development, tympanic sinus depth, and residual disease after surgery in children with congenital cholesteatoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Yamamoto Y, Koizumi H, Motegi M, Komori M, Yamamoto K, Yaguchi Y, Kojima H.
  • 雑誌名: Acta Otolaryngol. 巻: 140 号: 4 ページ: 286-288
  • DOI: 10.1080/00016489.2020.1712475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of middle ear aeration on surgical outcome after intact canal wall tympanoplasty for cholesteatoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Motegi M, Yamamoto Y, Ouchi K, Akutsu T, Tada T, Kurihara S, Takahashi M, Sampei S, Sano H, Morino T, Komori M, Yamamoto K, Sakurai Y, Kojima H.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx. 巻: 47 号: 6 ページ: 965-975
  • DOI: 10.1016/j.anl.2020.06.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preoperative predictive criteria for mastoid extension in pars flaccida cholesteatoma in assessments using temporal bone high-resolution computed tomography (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba A, Kurihara S, Ogihara A, Matsushima S, Yamauchi H, Ikeda K, Kurokawa R, Ota Y, Takahashi M, Sakurai Y, Motegi M, Komori M, Yamamoto K, Yamamoto Y, Kojima H, Ojiri H.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx. 巻: Online ahead of print. 号: 4 ページ: 609-614
  • DOI: 10.1016/j.anl.2020.11.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A quantitative study of the suppression of the development of the mastoid air cells by the presence of congenital cholesteatoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masahiro、Yamamoto Yutaka、Koizumi Hiromi、Motegi Masaomi、Komori Manabu、Yamamoto Kazuhisa、Yaguchi Yuichiro、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: Acta Oto-Laryngologica 巻: 139 号: 7 ページ: 557-560
  • DOI: 10.1080/00016489.2019.1606439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Pars Tensa Cholesteatoma: A Comparative Study of Area-Based Classification Systems Proposed by the Japanese Otological Society and the European Academy of Otology & Neuro-Otology (2019)
  • 著者名/発表者名: Motegi Masaomi、Yamamoto Yutaka、Tada Takeshi、Takahashi Masahiro、Sampei Sayaka、Sano Hiromi、Morino Tsunetaro、Komori Manabu、Miura Masahiro、Yamamoto Kazuhisa、Yaguchi Yuichiro、Sakurai Yuika、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: The Journal of International Advanced Otology 巻: 15 号: 2 ページ: 184-188
  • DOI: 10.5152/iao.2019.6349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of human nasal mucosal cell sheets fabricated using transported tissue and blood specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Kasai,Tsunetaro Morino,Shun Kikuchi, Ryoto Mitsuyoshi, Masahiro Takahashi,a Kazuhisa Yamamoto,a Yuichiro Yaguchi
  • 雑誌名: Regenerative therapy 巻: 11 ページ: 88-94
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Partial Epithelial?Mesenchymal Transition Was Observed Under p63 Expression in Acquired Middle Ear Cholesteatoma and Congenital Cholesteatoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masahiro、Yamamoto-Fukuda Tomomi、Akiyama Naotaro、Motegi Masaomi、Yamamoto Kazuhisa、Tanaka Yasuhiro、Yamamoto Yutaka、Kojima Hiromi
  • 雑誌名: Otology & Neurotology 巻: 40 号: 8 ページ: e803-e811
  • DOI: 10.1097/mao.0000000000002328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 乳様突起炎に対し手術を施行した小児3症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 昌寛, 石垣 高志, 清野 洋一, 山本 裕
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科展望 巻: 62 ページ: 74-79
  • NAID: 130007831787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【進化する経外耳道的内視鏡下耳科手術(TEES)-エキスパートに学ぶスタンダードな手術手技】TEESのスタンダードな手術手技 耳硬化症などに対するアブミ骨手術 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛、小島博己
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科・頭頸部外科 巻: 91 ページ: 955-959
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 即発性麻痺を呈した外傷性顔面神経麻痺の2例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 昌寛, 山本 裕, 石垣 高志, 清野 洋一, 小島 博己
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科展望 巻: 62 ページ: 267-272
  • NAID: 130007956121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 中耳真珠腫進展度分類の小改訂（2023）から考える 経外耳道的内視鏡下耳科手術(TEES)の適応 (2024)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 愛宕ENT研究会
• [学会発表] Augmented Reality Assisted Transcanal Endoscopic Ear Surgery for Middle Ear Cholesteatoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Takahashi
  • 学会等名: JWGEES x KEESSG Joint Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 内視鏡下耳科手術における斜視鏡の有用性と使用上のポイント (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 第85耳鼻咽喉科臨床学会総会・学術講演会
• [学会発表] 耳科手術の基本手技と応用 顕微鏡&内視鏡 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 第85耳鼻咽喉科臨床学会総会・学術講演会
• [学会発表] 耳科手術の基本手技と応用 顕微鏡&内視鏡 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 日本耳科学会総会・学術講演会 第33回
  • 招待講演
• [学会発表] Augmented Reality(AR)を利用した中耳真珠腫に対する術式選択の新たな試み (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 日本耳科学会総会・学術講演会 第33回
• [学会発表] Our Future Policies for Tympanic Membrane Regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Takahashi
  • 学会等名: EES 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The pre-chorda and post-chorda tympani approach in endoscopic stapes surgery based on the chorda tympani nerve classification (2022)
  • 著者名/発表者名: Mashiro Takahashi
  • 学会等名: EES 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 若手公募セッション 内視鏡下耳科手術の展望―これからの若手は耳科手術をどう学び考えるのかー (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 日本耳科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 内視鏡下アブミ骨手術における鼓索神経のバリエーションと斜視鏡を用いたPre/Post-chorda tympani approach (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 頭頸部外科学会
• [学会発表] TEES下に施行する慢性穿孔性中耳炎に対する鼓室形成術I型の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 日本耳鼻咽喉科学会
• [学会発表] 内視鏡下耳科手術のウィークポイントはこれで克服-エキスパートはこうする!- 視野確保コツ、斜視鏡使用のポイント (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛
  • 学会等名: 日本耳科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 経外耳道的内視鏡下耳科手術における70度内視鏡使用ー骨削開範囲の定量的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛 栗原 渉 森野常太郎 茂木雅臣 山本和央 櫻井結華 山本 裕 小島博己
  • 学会等名: 第30回日本耳科学会
• [学会発表] 中耳真珠腫におけるタイトジャンクション関連分子発現の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 昌寛, 福田 智美, 茂木 雅臣, 穐山 直太郎, 山本 和央, 田中 康広, 山本 裕, 小島 博己
  • 学会等名: 第120回日本耳鼻咽喉科学会
• [学会発表] TEES technique for pars flaccida cholesteatoma (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Takahashi, M. Motegi, K. Yamamoto, Y. Yamamoto, H. Kojima
  • 学会等名: World Congress on Endoscopic Ear Surgery 3.0
  • 国際学会
• [学会発表] 内視鏡下耳科手術における70度斜視鏡の使用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛 栗原 渉 森野常太郎 茂木雅臣 小森 学 山本和央 櫻井結華 中条恭子 山本 裕 小島博己
  • 学会等名: 第29回日本耳科学会
• [学会発表] 中耳真珠腫段階手術における経乳突部70度斜視鏡の使用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋昌寛 森野常太郎 茂木雅臣 小森 学 山本和央 山本 裕 小島博己
  • 学会等名: 第30回日本頭頸部外科学会