SMAD4を介した口腔癌の発癌・悪性形質獲得機講の解明と新規診断・治療法への応用

• 研究課題/領域番号: 19K21413
• 補助金の研究課題番号: 18H06329 (2018)
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金 (2019); 補助金 (2018)
• 審査区分: 0907:口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 坂田 純基 熊本大学, 病院, 医員 (70823326)
• 研究期間 (年度): 2018-08-24 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 口腔癌 / 治療抵抗性 / SMAD4 / 発癌 / 口腔白板症 / 抗癌剤抵抗性

研究開始時の研究の概要

SMAD4発現と白板症の癌化との関連性を明らかにするため、口腔白板症臨床検体を対象として各種免疫組織化学染色を駆使して検討を行う。また口腔上皮細胞株のSMAD4発現を抑制し、各種遺伝子の変化を確認する。また当科で樹立した高転移株、抗癌剤耐性株を用いてSMAD4を抑制させて細胞の遊走・浸潤能の評価を、種々の抗癌剤を用いた薬剤感受性試験で抗癌剤感受性の評価を行う。その形質の変化に関連する分子機構に関しては、SMAD4を抑制した細胞株にて網羅的な遺伝子発現解析を行って関連する遺伝子を探索し、分子メカニズムの解明を行う。

研究成果の概要

口腔扁平上皮癌（OSCC）患者において、SMAD4低発現群は化学放射線治療(CRT)の治療効果不良かつ有意に予後が不良であった。OSCC細胞株でSMAD4を抑制すると、5-FUおよびCDDPの感受性の低下を認め、cIAP2の発現が上昇していた。CRTの治療効果不良であった症例の切除標本で、CRT後も生存していた癌細胞でSMAD4の発現低下とcIAP2の高発現を認めた。OSCCにおいてSMAD4低発現は、cIAP2発現上昇による抗アポトーシス作用増強を介して抗癌剤抵抗性に関与している可能性が示唆された。SMAD4がOSCCの治療効果予測因子および治療標的として応用できる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

口腔扁平上皮癌（OSCC）は口腔癌の80％以上を占める悪性腫瘍であり、近年、OSCCの診断・治療法の選択肢は広がっているが、その5年生存率に大きな改善はみられない。また、わが国での口腔癌および咽頭癌による年間死亡者数は過去15年で約1.5倍に増加しており、その増加傾向の抑制が急務とされる。本研究の成果としてSMAD4が口腔白板症からの癌化予測因子、OSCCの治療効果予測因子および治療標的として応用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced Expression of IGFBP-3 Reduces Radiosensitivity and Is Associated with Poor Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Hirosue A, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Yamamoto T, Nagata M, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Yamana K, Toya R, Murakami R, Kuwahara Y, Fukumoto M, Nakayama H
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12(2) 号: 2 ページ: 494-494
  • DOI: 10.3390/cancers12020494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXP3 lymphocyte status may predict the risk of malignant transformation in oral leukoplakia (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Hirosue Akiyuki、Naito Hisaki、Takeshita Hisashi、Kawaguchi Sho、Gohara Shunsuke、Nagao Yuka、Yamana Keisuke、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Ito Takaaki、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 32 号: 1 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2019.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGA2 Contributes to Distant Metastasis and Poor Prognosis by Promoting Angiogenesis in Oral Squamous Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakata J,Hirosue A,Yoshida R,Kawahara K,Matsuoka Y,Yamamoto T,Nakamoto M,Hirayama M,Takahashi N,Nakamura T,Arita H,Nakashima H,Nagata M,Hiraki A,Shinohara M,Nakayama H
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 20 号: 10 ページ: 2473-2473
  • DOI: 10.3390/ijms20102473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating miRNA-1290 as a potential biomarker for response to chemoradiotherapy and prognosis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Yoshida R, Hirosue A, Kawahara K, Sakata J, Arita H, Yamamoto T, Toya R, Murakami R, Hiraki A, Shinohara M, Ito T, Kuwahara Y, Nakayama H
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 41(3) 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1010428319826853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reliability of MRI-Derived Depth of Invasion of Oral Tongue Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Ryuji、Shiraishi Shinya、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Yamana Keisuke、Hirosue Akiyuki、Uchiyama Yoshikazu、Nakayama Hideki、Yamashita Yasuyuki
  • 雑誌名: Academic Radiology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 30423-9
  • DOI: 10.1016/j.acra.2018.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SMAD4の発現低下は口腔白板症の癌化および口腔扁平上皮癌の抗アポトーシス作用を介した抗癌剤抵抗性に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂田純基、吉田遼司、廣末晃之、川原健太、松岡祐一郎、有田英生、中嶋光、川口翔、竹下尚志、中山秀樹
  • 学会等名: 第73回NPO法人日本口腔科学会学術集会