非ヒト霊長類を用いた免疫老化モデルにおける分子基盤解析とその応用展開

• 研究課題/領域番号: 19K21601
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 超高齢社会研究
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 山本 拓也 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 免疫老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60752368)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 免疫老化 / aging / T細胞 / フローサイトメーター / 次世代シークエンス / 老化 / 非ヒト霊長類 / テロメア / 高次元免疫学的解析

研究開始時の研究の概要

遺伝的にもヒトに極めて近いと考えられる非ヒト霊長類カニクイザルより得られる血液、組織由来検体を用いて、様々な年齢の個体を対象として加齢に伴う免疫老化現象を、特にT細胞を中心とする獲得免疫反応の変化に着目して分子レベルで解析する。その情報をもとに、免疫老化現象の実態を個体レベルで解明することを目指し、将来的には年齢に応じた高齢者用新規ワクチン開発や免疫療法の開発に繋げる研究基盤を構築することを目的とする。

研究成果の概要

高齢者での癌や感染症のリスク増大と関連していることが知られているが、免疫老化現象の本態に関しては未解明な点が多い。本研究では、同一環境で飼育されている様々な年齢のカニクイザルを用いて免疫学的解析を行なった。結果としてカニクイザル検体の各免疫担当細胞の質的、量的変化を検証し、高齢カニクイザルでは(1)造血前駆細胞のテロメア長が短縮し、テロメラーゼ活性が減弱すること、(2)その表現型が分化後のNaive T細胞に継承されること、(3)Naive T細胞数が減少すること、(4)Effector memory T細胞のサイトカイン産生が亢進していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢による免疫系への影響は、様々な免疫担当細胞の活性化状態やサイトカイン産生の変化といった質的変化や量的変化など、多岐に渡る可能性が示唆されている。このような複雑な現象を理解するためには、ヒト臨床検体と個体レベルでの解析が必要である。これまで、免疫老化研究を対象とする実験動物モデルは確立されていなかったが、本研究によりカニクイザルの有用性を示すことに成功した。今後さらにカニクイザルを用いた詳細な解析を行うことで、免疫老化をふまえた新規ワクチンの開発や免疫療法の確立が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant MVA-prime elicits neutralizing antibody responses by inducing antigen-specific B cells in the germinal center. (2021)
  • 著者名/発表者名: 3.Eslamizar L, Petrovas C, Leggat DJ, Furr K, Lifton ML, Levine G, Ma S, Fletez-Brant C, Hoyland W, Prabhakaran M, Narpala S, Boswell K, Yamamoto T, Liao HX, Pickup D, Ramsburg E, Sutherland L, McDermott A, Roederer M, Montefiori D, Koup RA, Haynes BF, Letvin NL, Santra S.
  • 雑誌名: NPJ vaccines 巻: 6 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1038/s41541-020-00277-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pattern Recognition Receptor Ligands as an Emerging Therapeutic Agent for Latent HIV-1 Infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahama Shokichi, Yamamoto Takuya
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 10 ページ: 216-216
  • DOI: 10.3389/fcimb.2020.00216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] U.S.-Japan cooperative medical sciences program: 22nd International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim. (2020)
  • 著者名/発表者名: 5.Lu KT, Yamamoto T, McDonald D, Li W, Tan M, Moi ML, Park EC, Yoshimatsu K, Ricciardone M, Hildesheim A, Totsuka Y, Nanbo A, Putcharoen O, Suwanpimolkul G, Jantarabenjakul W, Paitoonpong L, Handley FG, Bernabe KG, Noda M, Sonoda M, Brennan P, Griffin DE, Kurane I.
  • 雑誌名: Virology 巻: 555 ページ: 71-77
  • DOI: 10.1016/j.virol.2020.12.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure of an occluded hemagglutinin epitope drives selection of a class of cross-protective influenza antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yu、Tonouchi Keisuke、Nithichanon Arnone、Kuraoka Masayuki、Watanabe Akiko、Shinnakasu Ryo、Asanuma Hideki、Ainai Akira、Ohmi Yusuke、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J.、Hasegawa Hideki、Takeyama Haruko、Lertmemongkolchai Ganjana、Kurosaki Tomohiro、Ato Manabu、Kelsoe Garnett、Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11821-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antigen-Specific Mucosal Immunity Regulates Development of Intestinal Bacteria-Mediated Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Kosuke、Kawaguchi Yunosuke、Shimohigoshi Masaki、Gotoh Yoshiyuki、Nakano Yoshiko、Usui Yuki、Hayashi Tetsuya、Kimura Yasumasa、Uematsu Miho、Yamamoto Takuya、Akeda Yukihiro、Rhee Joon Haeng、Yuki Yoshikazu、Ishii Ken J.、Crowe Sheila E.、Ernst Peter B.、Kiyono Hiroshi、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 157 号: 6 ページ: 1530-1543
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Requirement for memory B-cell activation in protection from heterologous influenza virus reinfection (2019)
  • 著者名/発表者名: Leach Sarah、Shinnakasu Ryo、Adachi Yu、Momota Masatoshi、Makino-Okamura Chieko、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J、Fukuyama Hidehiro、Takahashi Yoshimasa、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 12 ページ: 771-779
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SIV慢性感染期抗ウイルス薬治療下カニクイザルを用いた免疫学的マルチオミクス解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本拓也
  • 学会等名: 第34回日本エイズ学会 学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] SIV抗原特異的CD4T細胞、及びCD8T細胞の高感度同時分取法の樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙濱正吉、岡村智崇、保富康宏、山本拓也
  • 学会等名: 第34回日本エイズ学会 学術集会・総会
• [学会発表] 次世代型フローサイトメーターを用いた膵癌微小環境の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上弘大、秋田裕史、東口公哉、野木森拓人、高濱正吉、小林省吾、土岐祐一郎、江口英利、山本拓也
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 消化器癌における癌抗原特異亭 CD8T 細胞反応の量的・質的評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東口公哉、秋田裕史、村上弘大、野木森拓人、高濱正吉、小林省吾、土岐祐一郎、江口英利、山本拓也
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ケモカイン/ケモカイン受容体を介した膵癌細胞と癌関連線維芽細胞間相互作用の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東口公哉、秋田裕史、高濱正吉、村上弘大、小林省吾、土岐祐一郎、江口英利、山本拓也
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] The non-human primate model of immunosenescence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T.
  • 学会等名: France-Japan Symposium Implication of senescence in age related disorders: Toward health aging.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The challenges of high-dimensional single-cell flowcytometric analysis for the study of immune aging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology.
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of immunosenescence in the non-human primates. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuta Y, Tanaka M, Takahama S,Sugawara Y, Okamura T,Tanaka S, Yasutomi Y and Yamamoto T.
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan.
• [学会発表] 非ヒト霊長類におけるFc受容体依存免疫応答評価系の樹立. (2019)
  • 著者名/発表者名: 高濱正吉、神沼智裕、升田雄士、保富康宏、高橋 宜聖、山本拓也
  • 学会等名: 第23回日本ワクチン学会学術集会