分泌型膜リン脂質の生物活性の発見

• 研究課題/領域番号: 19K22508
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 佐々木 雄彦 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50333365)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: リン脂質 / リン脂質シグナリング / 生理活性脂質

研究開始時の研究の概要

申請者は最近、独自に開発したPIP3測定法によって、これまで細胞形質膜の内層に限局すると考えられていたPIP3が、血液中や細胞培養上清など細胞外にも存在することを発見した。多くのがん細胞では、PIP3の生成亢進や分解抑制が起きており、細胞膜に蓄積したPIP3は細胞内シグナル伝達因子として機能している。そのような細胞から分泌されたPIP3の細胞外機能について解明したい。

研究成果の概要

細胞外PIP3によるマクロファージ活性化に関して、サイトカイン産生を指標として構造活性相関を明らかにした。特異的な受容体の存在を示唆する知見となった。
細胞外PIP3が種々のがん細胞株に対して細胞骨格の再編成を誘起することを見出した。約50種類の培養細胞株を用いて検討したが、感受性細胞株は一部であった。乳がん細胞30株における遺伝子発現をRNA seqで解析し、PIP3感受性と相関する膜タンパク質を絞り込み、受容体候補タンパク質を得た。
PIP3受容体がGTP結合タンパク質共役受容体ファミリーに属するという作業仮説を立てて、受容体スクリーニングを行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PIP3が新しいホルモン/オータコイドであれば、現在の膜構成因子としてのドグマでは目が向けられていない、PIP3の新規の生理活性とその発現機構が明らかになるなど、これまで見逃されていた生体調節機構の発見につながる可能性があることから、本研究は細胞膜脂質研究をはじめ生命科学の様々な研究分野の体系や考え方の方向を大きく転換する潜在性を有すると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Increased fatty acyl saturation of phosphatidylinositol phosphates in prostate cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Atsushi、Narita Shintaro、Nakanishi Hiroki、Ishikawa Masaki、Eguchi Satoshi、Kimura Hirotaka、Takasuga Shunsuke、Huang Mingguo、Inoue Takamitsu、Sasaki Junko、Yoshioka Toshiaki、Habuchi Tomonori、Sasaki Takehiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 13257-13257
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49744-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polarized PtdIns(4,5)P2distribution mediated by a voltage-sensing phosphatase (VSP) regulates sperm motility (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai Takafumi、Miyata Haruhiko、Nakanishi Hiroki、Sakata Souhei、Morioka Shin、Sasaki Junko、Watanabe Masahiko、Sakimura Kenji、Fujimoto Toyoshi、Sasaki Takehiko、Ikawa Masahito、Okamura Yasushi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 51 ページ: 26020-26028
  • DOI: 10.1073/pnas.1916867116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Peptide Derived from Phosphoinositide 3-kinase Inhibits Endocytosis and Influenza Virus Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Satoh AO, Horiuchi K, Fujioka M, Tsutsumi K, Sasaki J, Nepal P, Kashiwagi S, Paudel S, Nishide S, Nanbo A, Sasaki T, Ohba Y
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 44 号: 1 ページ: 61-74
  • DOI: 10.1247/csf.19001
  • NAID: 130007636814
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Negative Feedback Loop Regulates Integrin Inactivation and Promotes Neutrophil Recruitment to Inflammatory Sites (2019)
  • 著者名/発表者名: McCormick Barry, Craig Helen E., Chu Julia Y., Carlin Leo M., Canel Marta, Wollweber Florian, Toivakka Matilda, Michael Melina, Astier Anne L., Norton Laura, Lilja Johanna, Felton Jennifer M., Sasaki Takehiko, Ivaska Johanna, Hers Ingeborg, Dransfield Ian, Rossi Adriano G., Vermeren Sonja
  • 雑誌名: JOURNAL OF IMMUNOLOGY 巻: 203 号: 6 ページ: 1579-1588
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900443
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hippo pathway controls cell adhesion and context-dependent cell competition to influence skin engraftment efficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishio Miki、Miyachi Yousuke、Otani Junji、Tane Shoji、Omori Hirofumi、Ueda Fumihito、Togashi Hideru、Sasaki Takehiko、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Fujita Yasuyuki、Nishina Hiroshi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 4 ページ: 5548-5560
  • DOI: 10.1096/fj.201802005r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysophosphatidylinositol‐acyltransferase‐1 is involved in cytosolic Ca2+ oscillations in macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Takemasu Shinya、Ito Masaki、Morioka Shin、Nigorikawa Kiyomi、Kofuji Satoshi、Takasuga Shunsuke、Eguchi Satoshi、Nakanishi Hiroki、Matsuoka Isao、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko、Hazeki Kaoru
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: - 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/gtc.12681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Lipoquality of phosphoinositides (2019)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Eiji Yamamoto, Toshiyoshi Yamamoto, Junko Sasaki
  • 学会等名: 2nd International Conference on LipoQualit
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular dissection of phosphoinositides (2019)
  • 著者名/発表者名: Junko Sasaki, Eiji Yamamoto, Toshiyoshi Yamamoto, Takehiko Sasaki
  • 学会等名: The 14th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phosphoinositide Fingerprinting in Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Eiji Yamamoto, Toshiyoshi Yamamoto, Junko Sasaki
  • 学会等名: TOHOKU FORUM for CREATIVITY Thematic Program Cancer from Biology to Acceptance International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 脂質解析ハンドブック (2019)
  • 著者名/発表者名: 新井 洋由、清水 孝雄、横山 信治
  • 総ページ数: 310
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所病態生理化学分野/医歯学総合研究科脂質生物学分野
  • URL: https://sites.google.com/view/byoutaiseirikagaku-university/home?authuser=1