コラーゲン結合蛋白産生性齲蝕原性細菌の脳出血誘導機序の解明と治療法開発への挑戦

• 研究課題/領域番号: 19K22610
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
• 研究分担者: 仲野 和彦 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (00379083)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2019年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: 脳内出血 / ミュータンス菌 / 脳微小出血 / コラーゲン / 脳出血 / 齲蝕原性細菌 / コラーゲン接着因子 / Cnm / 分子標的

研究開始時の研究の概要

脳出血の病態理解は, 近年劇的に変容した.脳出血の発症には未知の因子が関与しており，その診断・治療法の開発にもパラダイムシフトが必要と考えられている．申請者らは，コラーゲン結合蛋白Cnmを産生する齲蝕原性細菌が脳出血および脳微小出血に強く相関することを見出したことから，更なる研究開発を進めることで，脳出血の分子標的予防法を開発できる可能性が高く，まずはその病態モデルを確立し，脳出血発症の機序を明らかにすることを目指す．

研究成果の概要

脳卒中で当センターに入院した患者から同意を得て歯垢を採取し、その中に含まれるミュータンス菌を培養し、cnm陽性ミュータンス菌と経時的な微小脳出血の出現率の関係を調査した。その結果、cnm陽性ミュータンス菌が歯垢中から検出された患者では、そうでない患者と比較して、微小脳出血の出現率が4.7倍高いことが明らかになった。この「悪玉むし歯菌」は、生活習慣や年齢の影響によってほころびが出た脳血管のコラーゲンに接着し、炎症を起こし、出血を止める血小板の働きを抑制することで脳出血を引き起こすのではないかと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回、cnm陽性ミュータンス菌と脳出血との関係を明らかにできたことから、脳卒中の機序の解明に寄与するものと考えられる。現在、cnm陽性ミュータンス菌によって脳出血が引き起こされるメカニズムを探索する基礎研究や、国内15施設と協力して進めている多施設前向き研究、アフリカ、東南アジアを含む世界中の他人種・地域における本菌の役割を検討する国際共同観察研究を実施している。我が国では欧米諸国と比べてまだまだ脳出血が多く、口腔内の悪玉むし歯菌を減らすために、口腔内環境を整えることが有効であると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Southampton University/Newcastle University(英国)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [雑誌論文] Oral carriage of Streptococcus mutans harboring the cnm gene is related to an increased incidence of cerebral microbleeds (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosoki S, Saito S, Tonomura S, Ishiyama H, Yoshimoto T, Ikeda S, Ikenouchi H, Yamamoto Y, Hattori Y, Miwa K, Friedland RP, Carare RO, Nakahara J, Suzuki N, Koga M, Toyoda K, Nomura R, Nakano K, Takegami M, Ihara M.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 51 号: 12 ページ: 3632-3639
  • DOI: 10.1161/strokeaha.120.029607
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microbiota in cerebrovascular disease: A key player and future therapeutic target (2020)
  • 著者名/発表者名: Tonomura Shuichi、Ihara Masafumi、Friedland Robert P
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 巻: n.d. 号: 7 ページ: 1368-1380
  • DOI: 10.1177/0271678x20918031
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Brain Microvascular Pericytes in Vascular Cognitive Impairment and Dementia (2020)
  • 著者名/発表者名: Uemura Maiko T.、Maki Takakuni、Ihara Masafumi、Lee Virginia M. Y.、Trojanowski John Q.
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 12 ページ: 80-80
  • DOI: 10.3389/fnagi.2020.00080
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 齲歯・歯周病と脳卒中・認知症の関連（RAMESSES研究） (2020)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史，齊藤聡，服部頼都，細木聡，山本由美，殿村修一
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: n.d.
  • NAID: 130007981249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳内出血発症における齲蝕原性細菌の病的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 日本脳卒中学会
• [学会発表] 虫歯・歯周病と脳卒中・認知症の関連（RAMESSES研究） (2019)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] Collagen-binding Streptococcus mutans tied to intracerebral hemorrhage (2019)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara
  • 学会等名: 日本神経学会学術大会
• [備考] 『悪玉むし歯菌』と『微小脳出血の出現』との関連を解明
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/pr/release/20201124_press.html
• [備考] 国立循環器病研究センター 脳神経内科
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/hospital/section/scd/cerebrovascular/b-group.html
• [産業財産権] 被験者の脳微小出血の重症化リスクを予測する方法、脳微小出血の重症化リスクの高い被験者をスクリーニングする方法、及びそれらに用いるキット (2020)
  • 発明者名: 猪原匡史，齊藤聡，服部頼都，湯原悟志，西脇森衛
  • 権利者名: 猪原匡史，齊藤聡，服部頼都，湯原悟志，西脇森衛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020