心筋障害における細胞質ミトコンドリアDNAの制御機構の解明と治療応用

• 研究課題/領域番号: 19K22622
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
• 研究分担者: 松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869) ; 井手 友美 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90380625)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 心不全 / ミトコンドリアDNA / 炎症 / ZBP1 / 心筋障害

研究開始時の研究の概要

あらゆる心疾患の終末像である心不全の重症例の生命予後は極めて不良であり、心不全の病態解明と新たな治療戦略の開発は重要な研究課題である。本研究は、『細胞質ミトコンドリアDNA増加によるZBP1の活性化が、炎症、エネルギー代謝異常を引きおこし、心筋リモデリング・心不全の形成・進展に関与する』という仮説を検証するとともにZBP1の安定化による炎症・エネルギー代謝制御というパラダイムに基づく新規心不全治療法の開発を目指すものである。

研究成果の概要

不全心筋においてZBP1が増加し、培養心筋細胞へのミトコンドリアDNAの投与により、ZBP1および炎症性サイトカインが増加した。ZBP1ノックアウトでは心機能が悪化し、心筋の炎症反応上昇とNF-ｋBの活性化を伴っていた。さらに、TLR9の阻害によりZBP1が減少することが明らかとなった。ZBP1はTLR9により発現が制御されており、また、ZBP1はNF-ｋB経路を介して炎症を負に制御することで、抗炎症および心筋保護的に機能することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は心筋細胞における新たな炎症制御機構を明らかにすることで心不全の病態理解を進め、新たな治療法の確立へと発展する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Cardiac-specific loss of mitoNEET expression is linked with age-related heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Furihata T, Takada S, Kakutani N, Maekawa S, Tsuda M, Matsumoto J, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Enzan N, Matsushima S, Handa H, Fumoto Y, Nio-Kobayashi J, Iwanaga T, Tanaka S, Tsutsui H, Sabe H, Kinugawa S.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 4 号: 1 ページ: 138-138
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01675-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondria-dependent ferroptosis plays a pivotal role in doxorubicin cardiotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Tadokoro, Masataka Ikeda, Tomomi Ide, Hiroko Deguchi, Soichiro Ikeda, Kosuke Okabe, Akihito Ishikita, Shouji Matsushima, Tomoko Koumura, Ken-ichi Yamada, Hirotaka Imai, Hiroyuki Tsutsui
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 5 号: 9
  • DOI: 10.1172/jci.insight.132747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DPP (Dipeptidyl Peptidase)-4 Inhibitor Attenuates Ang II (Angiotensin II)?Induced Cardiac Hypertrophy via GLP (Glucagon-Like Peptide)-1?Dependent Suppression of Nox (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase) 4-HDAC (Histone Deacetylase) 4 Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Kosuke、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Ikeda Masataka、Ishikita Akihito、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、Deguchi Hiroko、Shinohara Keisuke、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 75 号: 4 ページ: 991-1001
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.119.14400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of L-type Ca2+ channel attenuates doxorubicin-induced cardiomyopathy via suppression of CaMKII-NF-κB pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Matsushima S, Okabe K, Ikeda M, Ishikita A, Tadokoro T, Enzan N, Yamamoto T, Sada M, Deguchi H, Morimoto S, Ide T, Tsutsui H
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46367-6
  • 査読あり / オープンアクセス