ヒトiPS細胞由来高純度心室筋細胞移植における催不整脈作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K22626
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 遠山 周吾 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90528192)
• 研究分担者: 柴 祐司 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (70613503)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: ヒトiPS細胞 / 心筋細胞 / サル / 催不整脈作用 / 再生医療 / 移植 / カニクイザル

研究開始時の研究の概要

ヒトiPS細胞は心筋細胞を含むさまざまな細胞へ分化することができるため、再生医療への応用が期待されているが、心臓再生医療を実現化するためには、移植後の催不整脈作用という課題を克服しなければならない。その課題を克服するために、京都大学iPS細胞研究所において作製されたHLAホモ接合体ヒト由来のiPS細胞から臨床グレードの心筋細胞（心筋含有率99%以上）を作製し (Cell Metab. 2016, Stem Cell Rep 2017)、直径200μmの微小組織球を作製した後、カニクイザル心筋梗塞モデルに免疫抑制剤投与下で移植し、催不整脈作用および心機能を評価することで、霊長類モデルにおける長期の安全性および有効性を評価する。

研究成果の概要

ヒトiPS細胞は心筋細胞を含むさまざまな細胞へ分化することができるため、再生医療への応用が期待されているが、心臓再生医療を実現化するためには、移植後の催不整脈作用という課題を克服しなければならない。そこで、申請者は臨床用のHLAホモ接合体ヒトiPS細胞から臨床グレードの培養システムにより高純度心室筋細胞を作製した。その後、微小組織球を作製した後、カニクイザル心筋梗塞モデルに免疫抑制剤投与下で移植し、催不整脈作用および心機能を評価した。その結果、長期生着を維持しながら、心機能は有意に改善し、心室頻拍のリスクは極めて低いことが示され、高純度心室筋細胞が極めて安全性の高い細胞であることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、臨床用iPS細胞を用いて臨床グレードの純化心筋細胞および微小心筋組織球を大量に作製し、カニクイザルに移植を行い、長期生着を達成しながら、心機能の改善および催不整脈作用の評価ができたことは非常に大きな意義があると考えられる。また、我々のシステムで作製したヒトiPS細胞由来心筋組織球を移植した際には催不整脈作用が既存の報告に比べて極めて少ないことも特筆すべきである。今後は、どのような特性を持つ心筋細胞を移植した場合に催不整脈作用を有するのかに関しても解明していく必要があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Tryptophan Metabolism Regulates Proliferative Capacity of Human Pluripotent Stem Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Shota Someya, Shugo Tohyama, Kotaro Kameda, Sho Tanosaki, Yuika Morita, Kazunori Sasaki, Moon Il Kang, Yoshikazu Kishino, Marina Okada, Hidenori Tani, Yusuke Soma, Kazuaki Nakajima, Tomohiko Umei, Otoya Sekine, Taijun Moriwaki, Hideaki Kanazawa, Eiji Kobayashi, Jun Fujita, Keiichi Fukuda
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 2 ページ: 102090-102090
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intramyocardial Transplantation of Human iPS Cell?Derived Cardiac Spheroids Improves Cardiac Function in Heart?Failure Animals (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Shinji、Soma Yusuke、Nakajima Kazuaki、Kanazawa Hideaki、Tohyama Shugo、Tabei Ryota、Hirano Akinori、Handa Noriko、Yamada Yoshitake、Okuda Shige,...........Shibata Rei、Murohara Toyoaki、Tabata Yasuhiko、Kobayashi Eiji、Shimizu Hideyuki、Fukuda Keiichi、Fujita Jun
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 6 号: 3 ページ: 239-254
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2020.11.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty Acid Synthesis Is Indispensable for Survival of Human Pluripotent Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sho Tanosaki, Shugo Tohyama, Jun Fujita, Hiroki Nakanishi, Takayo Ohto-Nakanishi, Tomohiko Akiyama, Yuika Morita, Yoshikazu Kishino, Marina Okada, Hidenori Tani, Yusuke Soma, Kazuaki Nakajima, Hideaki Kanazawa, Masahiro Sugimoto, Minoru S.H. Ko, Makoto Suematsu, Keiichi Fukuda
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 9 ページ: 101535-101535
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic Regulation of Cardiac Differentiation and Maturation in Pluripotent Stem Cells: A Lesson from Heart Development (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita Y & Tohyama S.
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 3 号: 3 ページ: 193-200
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0036
  • NAID: 130007905842
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte transplantation for heart disease treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kadota Shin, Shiba Yuji
  • 雑誌名: Curr Cardiol Rep. 巻: 21 号: 8 ページ: 73-73
  • DOI: 10.1007/s11886-019-1171-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞の個性を生かした心臓再生医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: AMED再生・細胞医療・遺伝子治療公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた 重症心不全に対する心臓再生医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第24回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた重症心不全に対する心臓再生医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞の代謝機構に基づく機能制御と再生医療への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠山 周吾, 菱木 貴子, 飯島 寛, 的場 亮
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac Regenerative Therapy with Human Pluripotent Stem Cells for Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Shugo Tohyama, Sho Tanosaki, Yusuke Soma, Shota Someya, Hideaki Kanazawa, Jun Fujita, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: The Japanese Circulation Society 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 霊長類を用いた心筋再生治療の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会．
  • 招待講演
• [学会発表] Primate model for allogeneic transplantation study of iPS cell-derived cardiomyocytes. (2021)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞外代謝環境設計による再生医療用ヒト心筋細胞の大量製造 (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠山 周吾, 染谷 将太, 田野崎 翔, 藤田 淳, 福田 恵一
  • 学会等名: 第19 回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac Regenerative Therapy with Human Pluripotent Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shugo Tohyama
  • 学会等名: The Japanese Circulation Society 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞における代謝機構に基づく機能制御とその応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 重症心不全に対するヒトiPS細胞由来心筋組織球移植療法の確立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第29回日本小児心筋疾患学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝機構に基づくヒトiPS細胞由来心筋細胞の作製と心臓再生医療への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第24回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた心筋梗塞治療． (2020)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Preclinical transplantation studies of pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes for cardiac repair. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Shiba
  • 学会等名: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cardiac Regeneration with Pluripotent Stem Cells : A New Paradigm (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Shiba
  • 学会等名: The Japanese Circulation Society 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Monkey model-based development of cardiomyocyte regeneration therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会．
  • 招待講演
• [学会発表] Allogenic Transplantation of iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Regenerates Primate Heart. (2020)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Allogenic translation study of pluropotent stem cell-derived cardiomyocytes in non-human primate. (2020)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: 第24回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac Regeneration via Pluripotent Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Shiba
  • 学会等名: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来の超高純度心筋組織球を用いた再生医療の現状と今後の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた心筋再生:霊長類を用いた前臨床試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞内代謝機構に基づくヒトiPS細胞由来心筋作製と心臓再生医療への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第53回河口湖心臓討論会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来超高純度心室筋細胞の大量作製と心臓再生医療への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞内代謝機構に基づくヒトiPS由来心筋細胞の大量作製とその応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 学会等名: 第30回日本医学会総会（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞による心臓再生への挑戦 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: 第30回日本医学会総会（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト以外の霊長類へのiPS細胞由来心筋細胞の移植に関する前臨床研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴祐司
  • 学会等名: Cell & Gene Therapy Asia 2019
  • 招待講演
• [学会発表] Stem cell and regenerative medicine. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba Y.
  • 学会等名: The 12th APHRS Scientific Scession 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Preclinical transplantation study of iPS cell-derived cardiomyosytes in non-human primate. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba Y.
  • 学会等名: The 1st Zhangjiang International Summit on Cell Therapy 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 心臓 (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾
  • 出版者: 日本心臓財団
• [図書] 実験医学増刊号 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森田唯加、遠山周吾
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 腎と透析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠山周吾、福田恵一
  • 出版者: 東京医学社