NAD+およびエピゲノムの制御による老化メカニズムの解明と新たな抗加齢介入の開発

• 研究課題/領域番号: 19K22818
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 齋藤 義正 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (90360114)
• 研究分担者: 金井 弥栄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00260315)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 老化 / NAD+ / エピゲノム / オルガノイド / 抗加齢 / オルガノイド培養

研究開始時の研究の概要

超高齢社会に突入した我が国において、抗加齢により健康寿命を延長させることは喫緊の課題となっている。カロリー制限によってニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）依存性のヒストン脱アセチル化酵素であるサーチュインが活性化されることにより、様々なエピゲノム変化が生じ、長寿遺伝子群が発現していることが予想されている。本研究では、組織幹細胞の3次元培養技術であるオルガノイド培養法により腸管上皮からオルガノイドを樹立し、エピゲノム変化および遺伝子発現を網羅的に解析することで老化の分子機構を解明する。さらに、NAD+前駆体の投与および領域特異的なエピゲノム制御に基づく新たな抗加齢介入の開発を目指す。

研究成果の概要

老化の分子メカニズムを解明するため、老化マウスの腸管上皮からオルガノイド（組織構造体）を樹立し、遺伝子発現変化やエピゲノム変化を解析した。
老化マウス由来のオルガノイドにおいては、増殖能や組織構築能力が低下していた。また、エピゲノム変化により、幹細胞マーカーであるLgr5やWntシグナル経路の遺伝子発現が老化マウス由来オルガノイドで低下していた。さらに、NAD+前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）の投与により、老齢マウス由来腸管上皮オルガノイドが若齢由来のような形態に変化し、幹細胞関連遺伝子の発現も回復した。NMNがNAD+活性を上昇させ、抗加齢効果を示していると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により特定された加齢特異的なエピゲノム変化や遺伝子発現変化およびニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）などのNAD+の前駆体の投与による変化をさらに詳細に検討することで、老化の分子メカニズムを解明すると共に新たな抗加齢介入の基盤が開発されることが期待される。
開発に成功すれば、高齢者の健康寿命の延長ならびにQOLの向上が実現し、がんをはじめとする加齢関連疾患の予防や高齢者の臓器移植の成功率向上などにつながることが期待される。最終的には、高齢者における医療費や介護負担の軽減にもつながり、現在我が国において大きな問題となっている医療経済の改善にも大きく貢献することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 腸管上皮オルガノイドを用いたステムセルエイジング研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤義正
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 56 ページ: 994-998
  • NAID: 130007933945
• [雑誌論文] Establishment of Patient-Derived Organoids and Drug Screening for Biliary Tract Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Muramatsu T, Kanai Y, Ojima H, Sukeda A, Hiraoka N, Arai E, Sugiyama Y, Matsuzaki J, Uchida R, Yoshikawa N, Furukawa R, Saito H.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 27 号: 4 ページ: 1265-1276
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic Profiling of Biliary Tract Cancer Cell Lines Reveals Molecular Subtypes and Actionable Drug Targets. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lau DK, Mouradov D, Wasenang W, Luk IY, Scott CM, Williams DS, Yeung YH, Limpaiboon T, Iatropoulos GF, Jenkins LJ, Reehorst CM, Chionh F, Nikfarjam M, Croagh D, Dhillon AS, Weickhardt AJ, Muramatsu T, Saito Y, Tebbutt NC, Sieber OM, Mariadason JM.
  • 雑誌名: iScience 巻: 21 ページ: 624-637
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.10.044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of human hepatic progenitor cells with regenerative and metabolic capacities from primary hepatocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuda T, Matsuzaki J, Yamaguchi T, Yamada Y, Prieto-Vila M, Hosaka K, Takeuchi A, Saito Y, Ochiya T.
  • 雑誌名: Elife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.47313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 老齢腸管上皮organoidに対するNAD+ 前駆体の抗老化効果と分子メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 野上和幹、齋藤義正、山西健太、木村真規
  • 学会等名: 第20回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] Organoid培養法により樹立した腸管上皮幹細胞に対するNMN (Nicotinamide mononucleotide) による抗老化効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野上和幹、内田諒英、梶山洋平、鈴木裕佳水、齋藤義正、木村真規、齋藤英胤
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会