GPC1を標的とした犬の固形腫瘍に対する遺伝子改変T細胞療法の基盤的研究

• 研究課題/領域番号: 19K23705
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0605:獣医学、畜産学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 大貴 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 農学特定研究員 (60843216)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 犬 / 固形腫瘍 / 腫瘍免疫 / CAR-T / グリピカン / グリピカン1 / 養子免疫療法 / CAR-T細胞療法 / 腫瘍免疫療法 / 遺伝子改変T細胞

研究開始時の研究の概要

ペットの高齢化に伴い、人同様に多くの犬が悪性固形腫瘍に罹患し、根治が難しいためその予後は悪い。
そこで、血液腫瘍において高い治療成績を挙げている遺伝子改変T細胞を用いた養子免疫療法に着目し、その犬固形腫瘍への応用を目指すこととした。これまでに、GPC1を標的とした遺伝子改変T細胞療法の有効性・安全性をマウスモデルにおいて明らかにしてきた。本研究では、犬の悪性固形腫瘍症例におけるGPC1を標的とした遺伝子改変T細胞療法の有効性・安全性の基礎的検証を行う。

研究成果の概要

犬腫瘍症例に対する活性化T細胞療法が普及しているが、その腫瘍への特異性は低く十分な治療効果は得られていない。遺伝子改変T細胞療法では、T細胞の遺伝子改変により強力な腫瘍特異性が付与可能であり、人血液腫瘍患者において明確な治療効果を挙げている。本研究では、獣医学領域において、犬固形腫瘍に対する遺伝子改変T細胞療法の確立に必要となる標的抗原の実証およびそれら腫瘍抗原を認識する抗体の同定に成功した。今後、本研究成果をもとにした犬固形腫瘍に対する遺伝子改変T細胞療法の開発が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、患者の免疫細胞を標的とした腫瘍免疫療法が明確な臨床効果を認め、新たな腫瘍治療法の一つとなった。なかでも、遺伝子改変T細胞療法は、人血液腫瘍患者において、劇的な治療効果を認め、その固形腫瘍への応用が期待されている新たな治療法である。本研究では、犬固形腫瘍を標的とした遺伝子改変T細胞療法の開発に必要な標的抗原やT細胞の培養法の実証に成功し、腫瘍免疫学分野の発展に大きく貢献した。また、発見した標的抗原は、抗体療法など別の腫瘍治療法の研究や犬腫瘍の病態解明研究への応用性も高く、獣医腫瘍学的にも価値ある成果を報告できた。

研究成果

• [雑誌論文] PDPN Is Expressed in Various Types of Canine Tumors and Its Silencing Induces Apoptosis and Cell Cycle Arrest in Canine Malignant Melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinada Masahiro、Kato Daiki、Kamoto Satoshi、Yoshimoto Sho、Tsuboi Masaya、Yoshitake Ryohei、Eto Shotaro、Ikeda Namiko、Saeki Kohei、Hashimoto Yuko、Takahashi Yosuke、Chambers James、Uchida Kazuyuki、Kaneko Mika K.、Fujita Naoki、Nishimura Ryohei、Kato Yukinari、Nakagawa Takayuki
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 5 ページ: 1136-1136
  • DOI: 10.3390/cells9051136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of human epidermal growth factor receptor 2 in canine primary lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: YOSHIMOTO Sho、KATO Daiki、KAMOTO Satoshi、YAMAMOTO Kie、TSUBOI Masaya、SHINADA Masahiro、IKEDA Namiko、TANAKA Yuiko、YOSHITAKE Ryohei、ETO Shotaro、SAEKI Kohei、CHAMBERS James、HASHIMOTO Yuko、UCHIDA Kazuyuki、NISHIMURA Ryohei、NAKAGAWA Takayuki
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 82 号: 6 ページ: 804-808
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0026
  • NAID: 130007863921
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I/II Clinical Trial of the Anti-Podoplanin Monoclonal Antibody Therapy in Dogs with Malignant Melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamoto Satoshi、Shinada Masahiro、Kato Daiki、Yoshimoto Sho、Ikeda Namiko、Tsuboi Masaya、Yoshitake Ryohei、Eto Shotaro、Hashimoto Yuko、Takahashi Yosuke、Chambers James、Uchida Kazuyuki、Kaneko Mika K.、Fujita Naoki、Nishimura Ryohei、Kato Yukinari、Nakagawa Takayuki
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 11 ページ: 2529-2529
  • DOI: 10.3390/cells9112529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPC1 specific CAR-T cells eradicate established solid tumor without adverse effects and synergize with anti-PD-1 Ab. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato D, Yaguchi T, Iwata T, Katoh Y, Morii K, Tsubota K, Takise Y, Tamiya M, Kamada H, Akiba H, Tsumoto K, Serada S, Naka T, Nishimura R, Nakagawa T, Kawakami Y.
  • 雑誌名: Elife. 巻: 9
  • DOI: 10.7554/elife.49392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical evaluation of HER2 expression in canine thyroid carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Sho、Kato Daiki、Kamoto Satoshi、Yamamoto Kie、Tsuboi Masaya、Shinada Masahiro、Ikeda Namiko、Tanaka Yuiko、Yoshitake Ryohei、Eto Shotaro、Saeki Kohei、Chambers James、Kinoshita Ryohei、Uchida Kazuyuki、Nishimura Ryohei、Nakagawa Takayuki
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 5 号: 7 ページ: e02004-e02004
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2019.e02004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of human epidermal growth factor receptor 2 overexpression in canine anal sac gland carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: YOSHIMOTO Sho、KATO Daiki、KAMOTO Satoshi、YAMAMOTO Kie、TSUBOI Masaya、SHINADA Masahiro、IKEDA Namiko、TANAKA Yuiko、YOSHITAKE Ryohei、ETO Shotaro、SAEKI Kohei、CHAMBERS James Kenn、KINOSHITA Ryohei、UCHIDA Kazuyuki、NISHIMURA Ryohei、NAKAGAWA Takayuki
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 81 号: 7 ページ: 1034-1039
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0019
  • NAID: 130007680267
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腫瘍抗原を標的とした免疫療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤大貴
  • 学会等名: 第3回獣医がん分子生物学研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] cancer immunotherapies targeting novel canine solid tumor antigens (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daiki, , Nishimura Ryohei, Nakagawa Takayuki
  • 学会等名: The 1st ToBeST symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 固形がんに対するCAR-T細胞療法を用いた複合免疫療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲、加藤大貴、守井賢二、世良田聡、仲哲治、河上裕
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 犬移行上皮癌における腫瘍免疫微小環境の解析と関連因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 衛藤翔太郎, 佐伯亘平, 吉竹涼平, 加藤大貴, 坪井誠也, 吉本翔, 品田真央, 池田凡子, 嘉本諭, James Chambers, 内田和幸, 西村亮平, 中川貴之
  • 学会等名: 第19回生命科学シンポジウム
• [学会発表] Glypican-1 (GPC-1) specific chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells eradicated solid tumor without adverse effects and showed synergistic effects with anti-PD-1 antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki KATO, Tomonori YAGUCHI, Kenji MORII, Satoshi SERADA, Tetsuji NAKA, Ryohei NISHIMURA, Yutaka KAWAKAMI, Takayuki NAKAGAWA
  • 学会等名: The 6th Asian Meeting of Animal Medicine Specialities
  • 国際学会
• [備考] 東京大学大学院 農学生命科学研究科 獣医外科学研究室ホームページ
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/geka/
• [備考] 東京大学大学院 農学生命科学研究科 獣医外科学研究室
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/geka/
• [備考] 犬の希少がんの治療標的を発見
  • URL: https://www.a.u-tokyo.ac.jp/topics/topics_20190529-1.html