パーキンソン病の凝集体形成に着眼した病態解明と新規薬剤の開発

• 研究課題/領域番号: 19K23782
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0704:神経科学、ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 野田 幸子 順天堂大学, 医学部, 特任助手 (00846371)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: パーキンソン病 / Atg7 / シャペロンタンパク / オートファジー / 凝集体 / 神経細胞死 / ドーパミン / シャペロン / p62 / モデルマウス

研究開始時の研究の概要

高齢化社会に突入した今日、加齢に伴う様々な疾病が急増している。パーキンソン病もまた有病率の上昇が確実視されるなか新規治療法の開発が急務である。それには病態に基づいた治療介入が早道であるのは間違いないが、その病理学的特徴である凝集体の形成が神経細胞にとって保護的に働くのか、毒性に作用するのか謎である。そこで本研究ではモデルマウスを応用し、凝集体の形成が神経細胞死につながる(毒性)との病態仮説に解を得る。その際、凝集体形成抑制効果のあるシャペロンタンパク質に着眼し、凝集体の挙動と神経細胞死への影響を明らかにする。本研究で得られた成果により、パーキンソン病の新たな治療戦略への道を切り開く。

研究成果の概要

すでにヒトに対して効果のあることが知られている既知の化学合成シャペロンに着目し、それら薬剤をパーキンソン病モデルマウスに投与してin vivoにおける凝集体抑制効果を判定した。5週齢以上のマウスに合成シャペロンを投与しても減少は観察されず、凝集抑制効果に対 するタイムコース測定の結果から、連続2週間において効果は飽和したことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は適正な高次構造の形成を補助する合成化学物質であるシャペロンタンパク質に着目し投与実験を行っており、マウスを使用した実験は新規性が高い。オートファジーの破綻によって形成された凝集体の神経細胞に対する毒性効果が立証されれば、凝集体形成抑制による神経保護治療研究に展開できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Sato S, Noda S, Hattori N. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pathogenic insights to Parkin-linked model mice.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 159 ページ: 47-51
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.03.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson’s disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 号: 4 ページ: 1190-1205
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aging-related motor function and dopaminergic neuronal loss in C57BL/6 mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Hattori N.
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 13 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00585-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Parkin contributes to mitochondrial turnover and dopaminergic neuronal loss in aged mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Uchiyama Y, Tanaka K, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 巻: 136 ページ: 104717-104717
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lateral Swing Support System for Parkinsonism patients with Freezing of Gait. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Uehara , Hiroaki Kawamoto , Hisamasa Imai , Makoto Shirai , Masatomi Sone , Sachiko Noda , Shigeto Sato , Nobutaka Hattori , Yoshiyuki Sankai
  • 雑誌名: Transactions of Japanese Society for Medical and Biological Engineering 巻: 57 ページ: 206-214
  • DOI: 10.1109/sii46433.2020.9025882
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Loss of Parkin contributes to mitochondrial turnover dopaminergic neuronal loss in aged mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 野田幸子, 佐藤栄人, 多田昇弘, 福田隆浩, 服部信孝
  • 学会等名: 第67回日本実験動物学会総会
• [学会発表] 加齢に伴うマウスの運動機能とドーパミン神経細胞の変性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野田幸子, 佐藤栄人, 福田隆浩, 多田昇弘、服部信孝
  • 学会等名: 日本実験動物学会総会
• [産業財産権] パーキンソン病モデル非ヒト動物 (2020)
  • 発明者名: 服部信孝、佐藤栄人、舩山学、野田幸子
  • 権利者名: 服部信孝、佐藤栄人、舩山学、野田幸子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-107783
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] パーキンソン病治療剤 (2019)
  • 発明者名: 佐藤栄人, 野田幸子, 服部信孝
  • 権利者名: 佐藤栄人, 野田幸子, 服部信孝
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-101232
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] パーキンソン病モデル非ヒト動物 (2019)
  • 発明者名: 佐藤栄人, 野田幸子, 多田昇弘, 服部信孝
  • 権利者名: 佐藤栄人, 野田幸子, 多田昇弘, 服部信孝
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-154898
  • 出願年月日: 2019