| 研究課題/領域番号 |
19K23895
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0901:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
長田 直希 自治医科大学, 医学部, 助教 (60840858)
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| 研究期間 (年度) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / 免疫調節薬 / 薬剤耐性 / Ikaros複合体 / 転写制御 / エピジェネティクス / ChIP-Atlas / Ikaros |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年の多発性骨髄腫の治療成績の改善には、thalidomideの誘導体であるlenalidomideが大きく貢献している。LenalidomideはIKZFファミリー転写因子Ikaros/Aiolosを分解し、その下流にあるIRF4とc-Mycの転写を抑制して抗骨髄腫効果を発揮すると考えられているが、その詳細について不明な点が多く、とくに臨床的に問題になっているlenalidomide抵抗性との関連は明らかにされていない。本研究で、骨髄腫細胞におけるIkarosの転写標的を網羅的に解析し、lenalidomideによる変化を捉えることで、新たなエフェクター分子の同定と耐性機序の解明を試みる。
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| 研究成果の概要 |
多発性骨髄腫治療のキードラッグであるlenalidomideに対する耐性獲得機序の解明は重要な課題である。本研究では、ChIPシークエンスとChIP-Atlas softwareによるゲノムワイドなスクリーニングから、１）Ikarosの新規標的となりうる因子を複数同定したこと、２）Ikarosの転写活性化に働くパートナー候補として転写因子Fosを見出したこと、３）Fosをノックダウンしたところ、IRF4とSLAMF7発現が低下すること、を明らかにした。これら研究結果は、lenalidomide耐性を克服しうる併用療法の開発を進めていくうえで貴重な情報と考えられる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
多発性骨髄腫の標準治療にlenalidomideは必須の薬剤であり、初発時から再発再燃時まで広く用いられている。このため、lenalidomide耐性は治療上の重要な課題となっており、そのメカニズムの解明はさらなる治療の進歩に不可欠である。本研究は、lenalidomideに対する耐性獲得機序におけるFosの役割を明らかにした初めての報告である。この結果から、Fos発現阻害に働く薬がlenalidomideに対する耐性を解除する可能性が考えられ、臨床的にも大きな意義のある研究内容と言える。
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