エクソソームRNA/タンパク質での抗PD-1/PD-L1抗体のバイオマーカー開発

• 研究課題/領域番号: 19K23978
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 宿谷 威仁 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90529174)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肺癌 / 血漿 / バイオマーカー / エクソソーム / 免疫チェックポイント阻害薬

研究開始時の研究の概要

腫瘍に対する免疫を賦活化する免疫チェックポイント阻害薬の一つである、抗PD-1/PD-L1抗体は、奏効すれば長期に癌の進行を抑制しうる画期的な薬剤である。
一方で、薬価が高額であることからも、効果を投与前や治療後早期に正確に予測するバイオマーカーの開発が期待されている。
我々は、径20-200nmの細胞外に分泌される小胞で、mRNA、microRNA、タンパク質などを内包し細胞間情報伝達機構を有するエクソソームに着目し、本研究を計画した。エクソソーム内のmRNA、microRNA、タンパク質を解析することで、より正確で非侵襲的な抗PD-1/PD-L1抗体のバイオマーカーを開発することを目指す。

研究成果の概要

エクソソームは、径20-200nmの細胞外に分泌される小胞で、mRNA、microRNA、タンパク質などを内包し細胞間情報伝達機構を有する。
我々は、抗PD-1/PD-L1抗体を投与された肺癌患者の血漿エクソソーム内miRNA、タンパク質を測定し、患者背景、治療内容、治療に対する効果、無増悪生存期間、生存期間、有害事象などのデータとの関連を統計解析したが、有用なマーカーを検出することはできなかった。
しかしながら、サイトカイン・ケモカインを測定したところ、このうち、いくつかの分子が治療効果や有害事象と関連があることが示され、今後、この分子に着目し、研究を継続していく予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腫瘍に対する免疫を賦活化する免疫チェックポイント阻害薬の一つである、抗PD-1/PD-L1抗体は、奏効すれば長期に癌の進行を抑制しうる画期的な薬剤である。一方で、薬価が高額であることからも、効果を投与前や治療後早期に正確に予測するバイオマーカーの開発が期待されている。我々の研究では、当初標的としていた、エクソソーム内のmicroRNA、タンパク質から抗PD-1/PD-L1抗体の有効性や安全性に関わる有用なバイオマーカーを検出することはできなかったが、続けて行った、サイトカイン・ケモカインの解析により、今後の研究につながるバイオマーカーを検出することが出来、これを発展させ研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Early Detection of Therapeutic Benefit from PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Lung Cancer by Monitoring Cachexia-Related Circulating Cytokines (2023)
  • 著者名/発表者名: Xu Shiting、Miura Keita、Shukuya Takehito、Harada Sonoko、Fujioka Masahiro、Winardi Wira、Shimamura Shoko、Kurokawa Kana、Sumiyoshi Issei、Miyawaki Taichi、Asao Tetsuhiko、Mitsuishi Yoichiro、Tajima Ken、Takahashi Fumiyuki、Hayashi Takuo、Harada Norihiro、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 4 ページ: 1170-1170
  • DOI: 10.3390/cancers15041170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Longitudinal characterization of cachexia-related circulating cytokines in advanced lung cancer treated with PD-1/PD-L1 blockade (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiting Xu, Keita Miura, Takehito Shukuya, Sonoko Harada, Masahiro Fujioka, Wira Winardi, Shoko Shimamura, Kana Kurokawa, Issei Sumiyoshi, Taichi Miyawaki, Tetsuhiko Asao, Yoichiro Mitsuishi, Ken Tajima, Fumiyuki Takahashi, Takuo Hayashi, Norihiro Harada, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会