| 研究課題/領域番号 |
19K24027
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0906:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
大橋 正幸 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (70706720)
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| 研究期間 (年度) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 脊髄損傷 / 活性酸素 / 脊髄保護 / 電位依存性カルシウムチャネル / カルシウムイオン / リアノジン受容体 / 脊髄損傷モデル / 脊髄保護療法 / カルシウムチャネル / 興奮毒性 / グルタミン酸 / 二次障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
活性酸素は脊髄損傷の重篤化に関与しており、グルタミン酸の過剰放出により神経細胞死を惹起する(グルタミン酸毒性)。申請者は、脊髄前角において、活性酸素がシナプス前終末のN型電位依存性カルシウムチャネルおよびリアノジン受容体の活性化を介してグルタミン酸の過剰放出を引き起こすことを解明し、これらの受容体阻害剤がグルタミン酸毒性に対して脊髄保護効果を発揮する可能性が示唆された。さらにこれらの薬剤は他疾患に臨床使用されており、ドラッグ・リポジショニングによる脊髄損傷への早期臨床応用も期待できる。本研究の目的は、これらの薬剤の効果を脊髄損傷モデルラットで検討し、新規脊髄保護療法開発の基盤とすることである。
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| 研究成果の概要 |
成熟ラット不全脊髄損傷モデルを作成した。N型電位依存性カルシウムチャネル阻害薬(ジコノチド、ZIC：200pmol) を受傷後4時間で腰椎よりくも膜下投与した。運動スコアは受傷後1日目から5日目までZIC群で有意に良好であったが、受傷後7日目より有意差はなくなった。一方、受傷後14日目の脊髄標本を用いた免疫組織学的実験では、ZIC群でNeuN陽性細胞数が多く、ZICの脊髄保護効果が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
髄損傷後の重症化（二次障害）には、活性酸素 (ROS)が深く関与しており、その機序として「グルタミン酸毒性」が報告されている。我々は、脊髄横断スライスを用いた電気生理学的実験により、脊髄前角においてはROSによるN型電位依存性カルシウムチャネル(VGCC)と小胞体のリアノジン受容体(RyR)の活性化によりグルタミン酸が過剰放出されていることを報告した。本研究では、脊髄損傷モデルラットにおけるN型VGCC阻害剤の脊髄保護効果を示した。ジコノチドは難治性疼痛治療に既に臨床応用されている薬剤であり、今後さらに投与方法の改良を加えることで、ドラッグ・リポジショニングによる早期臨床応用も期待できる。
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