胃癌におけるクロマチン構造異常による癌化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19KK0415
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分43050:ゲノム生物学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 岡部 篤史 千葉大学, 健康疾患オミクスセンター, 特任准教授 (80778118)
• 研究期間 (年度): 2020 – 2024
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円)
• キーワード: クロマチン構造 / 胃癌 / エピゲノム

研究開始時の研究の概要

胃癌におけるエピゲノム解析の専門家であり、高度なクロマチン構造解析技術を有するPatrick Tan教授との国際共同研究を行う。これにより胃癌細胞株やEBV感染過程におけるクロマチン構造異常を解明するだけでなく、胃癌臨床サンプルを用いたクロマチン構造異常の検証も可能となる。その成果はクロマチン構造異常がもたらす発癌機構を解明し、胃癌の新規治療・診断に向けた基盤データとなるだけでなく、転写制御研究の知見と臨床を橋渡しし、新たな治療概念を構築する独自性の高い研究となる。

研究実績の概要

本国際共同研究では、胃癌におけるクロマチン構造解析により、胃癌分子サブタイプとクロマチン構造異常との関連を明らかにし、癌化・癌悪性化メカニズムを解明する。新型コロナにより渡航が叶わなかったが、新たにEBV陰性胃癌臨床検体、EBV陽性胃癌臨床検体を用いたHi-C解析を進めた。また、胃癌Patientderived xenograft（PDX）を用いて全エクソン解析、RNA-seq解析、InfiniumによるDNAメチル化解析を進め、データを取得した。
同じ胃癌PDXサンプルを用いたHi-C解析、ChIP-seqによるヒストン修飾解析を進めるため、条件検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナウイルスの世界的な蔓延により、渡航が難しく、計画が大きく変更せざるを得なかった。当初渡航することで進める予定であった解析は、可能な範囲で国際共同研究を進めるため、国内で取得可能なデータの取得と解析を進めた。また、ZoomによるWeb会議によりディスカッションを進めている。

今後の研究の推進方策

これまでに取得した胃癌細胞株でのクロマチン構造解析データ、胃癌PDXサンプルでのクロマチン構造解析データを遺伝子変異、遺伝子発現、DNAメチル化データと統合的に解析を進める。また、新型コロナの状況も落ち着いたことから、シンガポール渡航を進め、胃癌臨床サンプルを用いたクロマチン構造のデータ取得と、統合解析を進めていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancer infestation drives tumorigenic activation of inactive B compartment in Epstein-Barr virus-positive nasopharyngeal carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Mizokami Harue、Okabe Atsushi、Choudhary Ruchi、Mima Masato、Saeda Kenta、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Seki Motoaki、Goh Boon-Cher、Kondo Satoru、Dochi Hirotomo、Moriyama-Kita Makiko、Misawa Kiyoshi、Hanazawa Toyoyuki、Tan Patrick、Yoshizaki Tomokazu、Fullwood Melissa Jane、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 102 ページ: 105057-105057
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin activation with H3K36me2 and compartment shift in metastatic castration-resistant prostate cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka Sanji、Okabe Atsushi、Kanesaka Manato、Rahmutulla Bahityar、Fukuyo Masaki、Seki Motoaki、Hoshii Takayuki、Sato Hiroaki、Imamura Yusuke、Sakamoto Shinichi、Ichikawa Tomohiko、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 588 ページ: 216815-216815
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216815
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant Upregulation of RUNX3 Activates Developmental Genes to Drive Metastasis in Gastric Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Suda Kazuto、Okabe Atsushi、Matsuo Junichi、Chuang Linda Shyue Huey、Li Ying、Jangphattananont Nawaphat、Mon Naing Naing、Myint Khine Nyein、Yamamura Akihiro、So Jimmy Bok-Yan、Voon Dominic Chih-Cheng、Yang Henry、Yeoh Khay Guan、Kaneda Atsushi、Ito Yoshiaki
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 4 号: 2 ページ: 279-292
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0165
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Link of mRNA and rRNA Transcription by PUF60/FIR through TFIIH/P62 as a Novel Therapeutic Target for Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Kouichi、Hoshino Tyuji、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Tanaka Nobuko、Kobayashi Sohei、Tanaka Tomoaki、Shida Takashi、Ueda Mashiro、Minamoto Toshinari、Matsubara Hisahiro、Kaneda Atsushi、Ishii Hideshi、Matsushita Kazuyuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 24 ページ: 17341-17341
  • DOI: 10.3390/ijms242417341
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive molecular phenotyping of<i>ARID1A</i>-deficient gastric cancer reveals pervasive epigenomic reprogramming and therapeutic opportunities (2023)
  • 著者名/発表者名: Xu Chang、Huang Kie Kyon、Law Jia Hao、Chua Joy Shijia、Sheng Taotao、Flores Natasha M、Pizzi Melissa Pool、Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi、Prabhakar Shyam、Mazur Pawel Karol、Ajani Jaffer A、Yeoh Khay Guan、So Jimmy Bok-Yan、Tan Patrick
  • 雑誌名: Gut 巻: 0 号: 9 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2022-328332
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tumorigenic activation around <scp>HPV</scp> integrated sites in head and neck squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Mima Masato、Okabe Atsushi、Hoshii Takayuki、Nakagawa Takuya、Kurokawa Tomoya、Kondo Satoru、Mizokami Harue、Fukuyo Masaki、Fujiki Ryoji、Rahmutulla Bahityar、Yoshizaki Tomokazu、Hanazawa Toyoyuki、Misawa Kiyoshi、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 152 号: 9 ページ: 1847-1862
  • DOI: 10.1002/ijc.34439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hi-C analysis to identify genome-wide chromatin structural aberration in cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okabe A, Kaneda A.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2519 ページ: 127-140
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2433-3_15
  • ISBN: 9781071624326, 9781071624333
  • 査読あり
• [雑誌論文] [Chiba Medical Society Young Investigator Award Minireview] Epigenetic contribution to tumorigenesis of host cells by Epstein-Barr virus infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Okabe A, Kaneda A
  • 雑誌名: Chiba medical journal 巻: 98E 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.20776/S03035476-98E-1-P1
  • NAID: 120007193772
  • URL: https://opac.ll.chiba-u.jp/da/curator/900120227/
  • 年月日: 2022-02-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression of DERL3 via DNA methylation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Okabe A, Nakagawa T, Matsusaka K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Dochi H, Mizokami H, Kitagawa Y, Kurokawa T, Mima M, Endo K, Sugimoto H, Wakisaka N, Misawa K, Yoshizaki T, Kaneda A.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 巻: 1869(2) 号: 2 ページ: 166598-166598
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncofetal protein IGF2BP1 regulates IQGAP3 expression to maintain stem cell potential in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Myint Khine、Chuang Linda Shyue Huey、Teh Yu Xuan、Mawan Nur Astiana、Shi Edward Jizhong、Mok Michelle Meng Huang、Nuttonmanit Napat、Matsuo Junichi、Li Ying、Yang Henry、Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi、Osato Motomi、So Jimmy Bok-Yan、Yong Wei Peng、Tan Patrick、Yeoh Khay Guan、Ito Yoshiaki
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 10 ページ: 105194-105194
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105194
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin Rewiring by Mismatch Repair Protein MSH2 Alters Cell Adhesion Pathways and Sensitivity to BET Inhibition in Gastric Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nargund Amrita M.、Xu Chang、Mandoli Amit、Okabe Atsushi、Fullwood Melissa J.、Teh Bin Tean、Bi Xuezhi、Kaneda Atsushi、Li Shang、Tan Patrick
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 82 号: 14 ページ: 2538-2551
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-2072
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cinobufagin inhibits proliferation of acute myeloid leukaemia cells by repressing c-Myc pathway-associated genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirasaki Yoshiro、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Mano Yasunobu、Seki Motoaki、Hoshii Takayuki、Namiki Takao、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 360 ページ: 109936-109936
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2022.109936
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARID1A loss-of-function induces CpG island methylator phenotype (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Harumi、Takeshima Hideyuki、Fujiki Ryoji、Yamashita Satoshi、Sekine Shigeki、Ando Takayuki、Hattori Naoko、Okabe Atsushi、Yoshikawa Takaki、Obama Kazutaka、Katai Hitoshi、Kaneda Atsushi、Ushijima Toshikazu
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 532 ページ: 215587-215587
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胃癌とエピジェネティクス異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史、金田篤志
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 40 ページ: 19-25
• [雑誌論文] An integrative transcriptional logic model of hepatic insulin resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamoto Takumi、Kuo Taiyi、Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi、Accili Domenico
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 45
  • DOI: 10.1073/pnas.2102222118
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of EHF via STAT3 phosphorylation by LMP2A in Epstein‐Barr virus‐positive gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Li Wenzhe、Okabe Atsushi、Usui Genki、Fukuyo Masaki、Matsusaka Keisuke、Rahmutulla Bahityar、Mano Yasunobu、Hoshii Takayuki、Funata Sayaka、Hiura Nobuhiro、Fukayama Masashi、Tan Patrick、Ushiku Tetsuo、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 8 ページ: 3349-3362
  • DOI: 10.1111/cas.14978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional dysregulation by aberrant enhancer activation and rewiring in cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 6 ページ: 2081-2088
  • DOI: 10.1111/cas.14884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TET1 upregulation drives cancer cell growth through aberrant enhancer hydroxymethylation of HMGA2 in hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai K, Nagae G, Seki M, Kudo Y, Kamio A, Hayashi A, Okabe A, Ota S, Tsutsumi S, Fujita T, Yamamoto S, Nakaki R, Kanki Y, Osawa T, Midorikawa Y, Tateishi K, Ichinose M, Aburatani H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 7 ページ: 2855-2869
  • DOI: 10.1111/cas.14897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi, Huang Kie Kyon, Matsusaka Keisuke, Fukuyo Masaki, Xing Manjie, Ong Xuewen, Hoshii Takayuki, Usui Genki, Seki Motoaki, Mano Yasunobu, Rahmutulla Bahityar, Kanda Teru, Suzuki Takayoshi, Rha Sun Young, Ushiku Tetsuo, Fukayama Masashi, Tan Patrick, Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 9 ページ: 919-930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epstein‐Barr virus positive gastric cancer involves enhancer activation through ATF3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Asakawa Yuta、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Li Wenzhe、Ikeda Eriko、Mano Yasunobu、Funata Sayaka、Namba Hiroe、Fujii Takahiro、Kita Kazuko、Matsusaka Keisuke、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 00 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/cas.14370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Chromatin structural aberrations induced by oncovirus infection (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] The virus-host genomic interactions drive heterochromatin disruption and oncogenic activation of enhancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Takahiro Fujii, Harue Mizokami, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Hironori Yoshiyama, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第16回エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 癌ウイルス感染が誘導するクロマチン構造異常 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史, 藤井貴大、溝上晴恵、松坂恵介、福世真樹、Bhityar Rahmutulla、Patrick Tan、金田篤志
  • 学会等名: 第34回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Chromatin structural alteration induced by oncovirus infection aberrantly activate transcriptional regulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Takahiro Fujii, Harue Mizokami, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Hironori Yoshiyama, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Oncovirus infection induces 3D chromatin structural aberrations (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe
  • 学会等名: 第45回分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of chromatin structural aberrations in Epstein-Barr virus (+) Burkitt lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Takahiro Fujii, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Hironori Yoshiyama, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 20th International Symposium on Epstein-Barr virus and Associated Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of chromatin structural aberrations in Epstein-Barr virus (+) Burkitt lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Takahiro Fjii, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第15回日本エピジェネティクス研究会
• [学会発表] Analysis of chromatin structural aberrations induced by oncovirus infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Takahiro Fujii, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Hironori Yoshiyama, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Chromatin structural alteration induced by oncovirus infection aberrantly activate transcriptional regulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Bahityar Rahmutulla, Genki Usui, Teru Kanda, Tetsuo Ushiku, Masashi Fukayama, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Tissue-wide analysis of chromatin structural aberrations induced by oncovirus infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Takahiro Fjii, Harue Mizokami, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Heterochromatin rewiring by oncovirus infection through the novel mechanism ”enhancer infestation” in gastric adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Genki Usui, Motoaki Seki, Yasunobu Mano, Bahityar Rahmutulla, Teru Kanda, Takayoshi Suzuki, Tetsuo Ushiku, Masashi Fukayama, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Heterochromatin disruption and chromatin structural rewiring induced by Epstein-Barr virus infection in gastric adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Bahityar Rahmutulla, Genki Usui, Teru Kanda, Tetsuo Ushiku, Masashi Fukayama, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 19th International Symposium on Epstein-Barr Virus and associated diseases
  • 国際学会
• [学会発表] ウイルスがもたらすヘテロクロマチン破綻と 新たなエピジェネティック発癌機構「エンハンサー侵襲」の発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史、Kie Kyon Huang、松坂恵介、福世真樹、星居孝之、臼井源紀、 関元昭、眞野恭伸、Bahityar Rahmutulla、神田輝、鈴木孝禎、牛久哲男、 深山正久、Patrick Tan、金田篤志
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] CHROMATIN REWIRING BY ONCOVIRUS INFECTION THROUGH THE NOVEL MECHANISM ”ENHANCER INFESTATION” IN GASTRIC ADENOCARCINOMA (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Bahityar Rahmutulla, Manjie Xing, Xuewen Ong, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 15th Asian Epigenomics Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] (イ)Heterochromatin reprogramming and chromatin structural rewiring induced by oncovirus infection in gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: (エ)Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Takayuki Hoshii, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第31回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Chromatin Structural Aberrations due to oncovirus infection activate neighboring oncogenes through enhancer activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Heterochromatin disruption and chromatin structural rewiring in gastric adenocarcinoma infected by Epstein-Barr virus (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting Epigenetics and Chromatin
  • 国際学会