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自己類似腸内細菌に対する末梢性免疫寛容の生体ライフスパンとその破綻

研究課題

研究課題/領域番号 20060010
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

金井 隆典  慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40245478)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
2009年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
2008年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
キーワード炎症性腸疾患 / 免疫記憶細胞 / Interleukin-7 / 難治性 / 永続性 / 慢性大腸炎モデル / 免疫学的記憶 / 腸内細菌 / 免疫学的加齢 / 免疫抑制 / IL-7 / 無菌マウス / Germ free
研究概要

我々は免疫難病IBDが永続的に難治化する要因としてIBD免疫病態のプロトタイプを記憶した腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の永続的潜在性が原因であることを本年度研究計画最終年に解明してきた。
(1)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌抗原を認識し、Th1/Th17反応を惹起すると同時に、メモリー化し、生体内に潜在する(Nemoto Y, Kanai T,et al. J Immunol.2009)。
(2)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の潜在には、驚くべきことに、腸内細菌の存在は必須ではなく、恒常性サイトカインであるIL-7によって、IL-7が存在する全身臓器により維持されており、IBD治療の根本に抗生剤投与の無効性を指示する証明を行なった(Nemoto Y, Kanai T, et al. J Immunol.2009)。
(3)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞生存には腸管自身が産生するIL-7ではなく、腸管外で産生されるIL-7が必須であることをパラビオーシス(並体結合)実験を用いて証明した(Tomita T, Kanai T, et al. J Immunol.2009)。
(4)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌抗原をT細胞受容体からの刺激以外にT細胞自身が発現するTLR分子を介在し直接、PAMP刺激によって腸炎発症に関与することを証明した(Tomita T, Kanai T, et al. J Immunol.2009)。
(5)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は恒常的腸内細菌抗原刺激により免疫学的加齡現象が生じ、抑制性T細胞ヘコンバートする現象を発見した(Totsuka T, Kanai T, et al. Eur J Immunol,2009)。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (16件) (うち査読あり 16件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Homeostatic (IL-7) and effector (IL-17) cytokines as distinct but complementary target for an optimal therapeutic strategy in inflammatory boweldisease.2009

    • 著者名/発表者名
      Kanai T^*, Nemoto Y, Kamada N, Totsuka T, Hisamatsu T, Watanabe M. Hibi T.
    • 雑誌名

      Curr Opin Gastroenterol. 22

      ページ: 306-313

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human CD14+ macrophages in intestinal lamina propria exhibit potent antigen-presenting ability.2009

    • 著者名/発表者名
      Kamada N, Hisamatsu T, Honda H, Kobayashi T, Chinen H, Kitazume MT, Takayama T, Okamoto S, Koganei K, Sugita A, Kanai T, Hibi T.
    • 雑誌名

      J Immunol. 183

      ページ: 1724-1731

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-lived colitogenic CD^<4+> memory T cells residing outside the intestine participate in the perpetuation of chronic colitis.2009

    • 著者名/発表者名
      Nemoto Y, Kanai T^*, Kameyama K, Shinohara T, Sakamoto N, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sudo T, Matsumoto S, Watanabe M.
    • 雑誌名

      J Immunol. 183

      ページ: 5059-5068

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+ regulatory T cells in chronic colitis.2009

    • 著者名/発表者名
      Totsuka T, Kanai T^*, Nemoto Y, Tomita T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Akiba H, Okumura K, Yagita H, Watanabe M
    • 雑誌名

      J Immunol. 182

      ページ: 6079-6087

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-7 is essential for lymphopenia-driven turnover of colitogenic CD4+ memory T cells in chronic colitis.2009

    • 著者名/発表者名
      Tomita T, Kanai T^*, Totsuka T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Sakamoto N, Ohteki T, Hibi T, Watanabe M.
    • 雑誌名

      Eur J Immunol. 39

      ページ: 2737-2747

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Persistent retention of colitogenic CD4+ memory T cells causes inflammatory bowel diseases to become intractable.2009

    • 著者名/発表者名
      Kanai_T^*, Nemoto Y, Tomita T, Totsuka T, Watanabe M, Hibi T.
    • 雑誌名

      Inflamm Bowet Dis. 15

      ページ: 926-934

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signaling pathway via TNFα/NFκB in iatestinal epithelial cells may be directly invotved in colitis-associated carcinogenesis.2009

    • 著者名/発表者名
      Onizawa M, Nagaishi T, Kanai T^*, Oshima S, Nemoto Y, Yoshioka A, Totsuka T, Okamoto R, Nakamura T, Sakamoto N, Tsuchiya K, Yagita H., Watanabe M.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia.2009

    • 著者名/発表者名
      Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Akiyama J, Nakamura T, Kanai T, Watanabe M.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestin al epithelia2009

    • 著者名/発表者名
      Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Akiyama J, Nakamura T. Kanai T. Watanabe M
    • 雑誌名

      Am J Physiol. Gastrointest Liver Physiol 296

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signaling pathway via TNF-{alpha}/NF-{kappa}B in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis2009

    • 著者名/発表者名
      Onizawa M, Nagaishi T, Kanai T, Nagano K, Oshima S, Nemoto Y, Yoshioka A, Totsuka T, Okamoto R, Nakamura T, Sakamoto N, Tsuchiya K, Aoki K, Ohya K, Yagita H, Watanabe M
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4^<+> CD25^<+> regulatory T cells in chronic colitis2009

    • 著者名/発表者名
      Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Akiba H, Okumura K, Yagita H, Watanabe M
    • 雑誌名

      J Immunol (In press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Persistent retention of colitogenic CD4(+)memory T cells causes inflammatory bowel diseases to become intractable2009

    • 著者名/発表者名
      Kanai T, Nemoto Y, Kamata M, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T
    • 雑誌名

      Curr Opin Gastroenterol (In press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] FTY720 suppresses the development of colitis in lymphoid-null mice by modulating the trafficking of colitogenic CD4+ T cells in bone marrow2009

    • 著者名/発表者名
      Fujii T, Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Sakamoto N, Nakamura T, Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M
    • 雑誌名

      Eur J Immunol 38

      ページ: 3290-3303

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MyD88-dependent pathway in T cells directly modulates the expansion of colitogenic CD4^<+> T cells in chronic colitis2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T, Kanai T, Fujii T, N emoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Akira S, Watanabe M
    • 雑誌名

      J Iinmunol 180

      ページ: 5291-5298

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immunosenescent colitogenic CD4^<+> T cells convert to regulatory cells and suppress colitis2008

    • 著者名/発表者名
      Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Tsuchiya K, Sakamoto N, Okamoto R, Watanabe M
    • 雑誌名

      Eur J Immunol 38

      ページ: 1275-1286

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Continuous generation of colitogenic CD4^<+> T cells in persistent colitis2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T, Kanai T, Fujii T, N emoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Watanabe M
    • 雑誌名

      Eur J Immunol 38

      ページ: 1264-1274

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Long-lived Colitogenic CD4+ Memory T Cells can be Maintained Outside the Intestine in the Absence of Commesal Bacteria2009

    • 著者名/発表者名
      根本泰宏、金井隆典、松本敏、渡辺守
    • 学会等名
      Japan & US Collaboration Conference in Gastroenterology
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-11-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 腸内細菌から直接的自然免疫と抗原刺激を受ける炎症性腸疾患メモリ-CD4+T細胞の維持機構2009

    • 著者名/発表者名
      根本泰宏、金井隆典、渡辺守
    • 学会等名
      日本消化器病学会パネルディスカッション
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-10-15
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 炎症性腸疾患治療標的としてのIL-7高産生細胞の同定2009

    • 著者名/発表者名
      根本泰宏、金井隆典、渡辺守
    • 学会等名
      日本消化器免疫学会総会シンポジウム
    • 発表場所
      松山市
    • 年月日
      2009-07-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Long-lived Colitogenic CD4+ Memory T Cells Residing Outside the Intestine Participate in the Perpetuation of Chronic Colitis2009

    • 著者名/発表者名
      根本泰宏、金井隆典、渡辺守
    • 学会等名
      Intemational Congress of Mucosal Immunology
    • 発表場所
      ボストン
    • 年月日
      2009-07-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] IL-17を標的とした腸炎惹起性メモリ-T細胞の制御2008

    • 著者名/発表者名
      根本康宏、金井隆典、渡辺守
    • 学会等名
      第50回日本消化器病学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-10-03
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Negatibe feedback regulation of pathogenic CD4IT Cells by increased granulopoiesis2008

    • 著者名/発表者名
      Nemoto T, Y, Kanai T, Tohda S, Tptsuka T, Okamoto R, Isuchiya K, Fukuda T, Yagita H, and Watanabe M
    • 学会等名
      109^<th>Annual meeting of the AGA Tnstitute
    • 発表場所
      San Diego, CA
    • 年月日
      2008-05-20
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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