プロスタシンによるアルドステロン産生誘導の分子機構の解明と創薬基盤の開発

• 研究課題/領域番号: 20390238
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 冨田 公夫 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (40114772)
• 研究分担者: 北村 健一郎 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (10304990)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2010年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2009年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2008年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 高血圧 / 腎 / ナトリウム / アルドステロン / プロスタシン / セリンプロテアーゼ / プロセッシングエンザイム

研究概要

腎臓におけるNa再吸収と高血圧症の強い因果関係が示唆されている。腎臓でのNa再吸収においてとりわけ重要な働きをしているのが上皮型Naチャネル(ENaC)である。私たちはラット腎臓よりプロスタシンというセリンプロテアーゼを単離し、プロスタシンがENaC 活性を増強することを証明し、プロスタシンが食塩感受性高血圧症の発症に重要な役割を果たしている可能性を提唱してきた。
アルドステロン産生臓器由来の細胞株を用いてプロスタシンによるアルドステロン産生誘導の分子メカニズムを解明する。特にプロスタシン刺激に対応する細胞膜上の受容体を同定し、その受容体を介したシグナルがどのようにCYP11B2の発現誘導につながるかを詳細に検討し、また、aldosteroneにより活性化される上皮型Naチャネル(ENaC)の動態を食塩感受性高血圧のモデルであるDahl食塩感受性高血圧(DS)ラットにおいて検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Aldosterone requires vasopressin vla receptors on intercalated cells to mediate Acid-base homeostasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Hori, K., Nakayama, Y., Kimura, M., Hasuike, Y., Nanami, M., Kohda, Y., Otaki, Y., Kuragano, T., Obinata, M., Kawahara, K., Tanoue, A., Tomita, K., Nakanishi, T., Nonoguchi, H.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 22(4) ページ: 673-680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cys34 on antioxidative propertie of HSA quantitative analysis of cysteine-34 on the anitioxidative properties of human serum albumin in hemodialysis patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: Makoto Anraku, M., Takeuchi, K.,Watanabe, H., Kadowaki, D., Kitamura, K., Tomita, K., Kuniyasu, A., Suenaga, A., Maruyama, T., Otagiril, M.
  • 雑誌名: J.Pharm.Sci. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis with cytomegalovirus-induced thrombotic microangiopathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi, N., Kitamura, K., Hayata, M., Ogata, T., Adachi, M., Kajiwara, K., Ikeda, H., Miyoshi, T., Tomita, K.
  • 雑誌名: Intern.Med.J. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone requires vasopressin vla receptors on intercalated cells to mediate Acid-base homeostasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., 他
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 22 ページ: 673-680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of renal sodium handling through the interaction between serine proteases and serine protease inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Tomita K
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 14 ページ: 405-10
  • NAID: 10027706988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of adrenal aldosterone production by serine protease prostasin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ko T, Kakizoe Y, Wakida N, Hayata M, Uchimura K, Shiraishi N, Miyoshi T, Adachi M, Aritomi S, Konda T, Tomita K, Kitamura K.
  • 雑誌名: J Biomed Biotechnol. 2010 ページ: 793843-793843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human sodium-phosphate transporter hNPT4(SLC17A3) as a common renal secretory pathway for drugs and urate. (2010)
  • 著者名/発表者名: P Jutabha, N Anzai, K Kitamura, A Taniguchi, S Kaneko, H Yamada, H Shimada, T Kimura, T Katada, T Fukutomi, K Tomita, W Urano, H Yamanaka, G Seki, T Fujita, K Yan, A Yamada, S Uchida, M F.Wempe, H Endou, H Sakurai.
  • 雑誌名: JBC 285 ページ: 35123-35132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of renal sodium handling through the interaction between serine proteases and serine protease inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, K., 他
  • 雑誌名: Clin.Exp.Nephrol. 巻: 14 ページ: 405-410
  • NAID: 10027706988
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Epithelium-Molecular Landscaping for an Interactive Barrier (2010)
  • 著者名/発表者名: Chai, K., 他
  • 雑誌名: J.Biomed.Biotech. 巻: 2010 ページ: 870506-870506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of adrenal aldosterone production by serine protease prostasin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ko T, 他
  • 雑誌名: J Biomed Biotechnol. 巻: 2010 ページ: 793843-793843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human sodium-phosphate transporter 4(hNPT4/SLC17A3)as a common renal secretory pathway for drugs and urate. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jutabha, P., 他
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 35123-35132
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case with acute renal failure and subsequent nephrotic syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonoguchi H, Kohda Y, Fukutomi R, Nakayama Y, Naruse M, Kitamura K, Inoue T, Nakanishi T, Tomita K.
  • 雑誌名: Ren Fail. 31(2) ページ: 162-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low pH stimulates vasopressin V2 receptor promoter activity and enhances downregulation induced by V1a receptor stimulation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Memetimin H, Izumi Y, Nakayama Y, Kohda Y, Inoue H, Nonoguchi H, Tomita K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 297(3)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant ENaC activation in Dahl salt-sensitive rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakizoe Y, Kitamura K, Ko T, Wakida N, Maekawa A, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Zhang Z, Masilamani S, Tomita K.
  • 雑誌名: J Hypertens. 27(8) ページ: 1679-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary prostasin in humans : relationships among prostasin, aldosterone and epithelial sodium channel activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koda A, Wakida N, Toriyama K, Yamamoto K, Iijima H, Tomita K, Kitamura K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 32(4) ページ: 276-281
  • NAID: 10024830568
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revised Equations for Estimated GFR From Serum Creatinine in Japan. on behalf of the collaborators developing the Japanese equation for estimated GFR. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuo S, Imai E, Horio M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K, Yamagata K, Tomino Y, Yokoyama H, Hishida A
  • 雑誌名: Am J Kidney Dis. Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute and chronic metabolic acidosis interferes with aquaporin-2 translocation in the rat kidney collecting ducts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mouri T, Inoue T, Nonoguchi H, Nakayama Y, Miyazaki H, Matsuzaki T, Saito H, Nakanishi T, Kohda Y, Tomita K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 32(5) ページ: 358-363
  • NAID: 10026122512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different Mechanisms for the Progression of CKD with ACE Gene Polymorphisms. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Nonoguchi H, Kohda Y, Inoue H, Memetimin H, Izumi Y, Tomita K.
  • 雑誌名: Nephron Clin Pract. 111(4)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Camostat mesilate inhibits prostasin activity and reduces blood pressure and renal injury in salt-sensitive hypertension. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maekawa A, Kakizoe Y, Miyoshi T, Wakida N, Ko T, Shiraishi N, Adachi M, Tomita K, Kitamura K.
  • 雑誌名: J Hypertens. 27(1) ページ: 181-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasopressin and hyperosmolality regulate NKCC1 expression in rat OMCD. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu S, Nonoguchi H, Ikebe M, Machida K, Izumi Y, Memetimin H, Nakayama Y, Nakanishi T, Kohda Y, Tomita K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 32 ページ: 481-487
  • NAID: 10024831162
  • 査読あり
• [雑誌論文] High serum alanine aminotransferase levels for the first three successive years can predict very high incidence of hepatocellular carcinoma in patients with Child Stage A HCV-associated liver cirrhosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa K, Tarao K, Ohshige K, Morinaga S, Ohkawa S, Okamoto N, Shibuya A, Adachi S, Miura Y, Fujiyama S, Miyase S, Tomita K.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol. 44(11) ページ: 1340-1348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary prostasin in humans : relationships among prostasin, aldosterone and epithelial sodium channel activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Koda A, 他
  • 雑誌名: Hepertens Res. 32(4) ページ: 276-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Camostat mesilate inhibits prostasin activity and reduces blood pressure and renal injury in salt-sensitive hypertension (2009)
  • 著者名/発表者名: Maekawa A, 他
  • 雑誌名: J Hypertens. 27(1) ページ: 181-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant ENaC activation in Dahl salt-sensitive rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakizoe Y, 他
  • 雑誌名: J Hypertens. 27(8) ページ: 1679-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of intravenous iron administration frequency on AOPP and inflammatory biomarkers in chronic hemodialysis patients : a pilot study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Anraku M, Kitamura K, Shintomo R, Takeuchi K, Ikeda H, Nagano J, Ko T, Mera K, Tomita K, Otagiri M.
  • 雑誌名: Clin Biochem. 41(14-15) ページ: 1168-1174
  • NAID: 120005952925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of V2R transcription by hypertonicity and V1aR-V2R signal interaction. (2008)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Nakayama Y, Memetimin H, Inoue T, Kohda Y, Nonoguchi H, Tomita K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 295(4)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term observation of renal function on combination therapy with prostaglandin and angiotensin-converting enzyme inhibitor for chronic kidney disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Inoue T, Kohda Y, Inoue H, Izumi Y, Tomita K, Nonoguchi H.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 69(6) ページ: 402-407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasopressin regulates the renin-angiotensin-aldosterone system via V1a receptors in macula densa cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi T, Izumi Y, Hiroyama M, Matsuzaki T, Yasuoka Y, Sanbe A, Miyazaki H, Fujiwara Y, Nakayama Y, Kohda Y, Yamauchi J, Inoue T, Kawahara K, Saito H, Tomita K, Nonoguchi H, Tanoue A.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 295(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional and immunochemical characterization of a novel organic anion transporter Oat8 (Slc22a9) in rat renal collecting duct. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, Anzai N, Ljubojevic M, Ohtsu N, Sakata T, Miyazaki H, Nonoguchi H, Islam R, Onozato M, Tojo A, Tomita K, Kanai Y, Igarashi T, Sabolic I, Endou H.
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem. 21(4) ページ: 269-278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered pharmacokinetics of cationic drugs caused by down-regulation of renal rat organic cation transporter 2 (Slc22a2) and rat multidrug and toxin extrusion 1 (Slc47a1) in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki T, Morisaki T, Sugimoto W, Yokoo K, Sato D, Nonoguchi H, Tomita K, Terada T, Inui K, Hamada A, Saito H.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 36(4) ページ: 649-654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term plasma levels and dose modulation of alacepril in patients with chronic renal failure. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonoguchi H, Kiyama S, Kitamura K, Naruse M, Tomita M, Tazoe N, Tajiri M, Nakayama Y, Kohda Y, Inoue T, Tomita K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 31(1) ページ: 29-36
  • NAID: 10021260933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of V2R transcription by hypertonicity and V1aR-Y2R signal interaction. (2008)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, 他
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasopress in regulates the renin-angiotensin-aldosterone system via vla receptors in macula densa cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi T, 他
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional and immunochemical characterization of a novel organic anion transporter Oat8 (Slc22a9)in rat renal collecting duct. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, 他
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem. 21 ページ: 269-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] A study of maintenance therapy after intravenous maxacalcitol for secondary hyperparathyroidism.
  • 著者名/発表者名: Adachi, M., Miyoshi, T., Shiraishi, N., Shimada, H., Sakaguchi, S., Tomita, K., Kitamura, K.
  • 雑誌名: Clin.Nephrol. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The MAXIMA trial.
  • 著者名/発表者名: H.Nonoguchi, Y.Izumi, Y.Nakayama, Y.Kohda, K.Tomita.
  • 雑誌名: Lancet. 371 ページ: 299-300
  • 査読あり