骨吸収抑制剤の開発を目指した破骨細胞形成シグナルの解明

• 研究課題/領域番号: 20390393
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70176428)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2010年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2009年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2008年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 破骨細胞 / リウマチ / 骨粗鬆症 / RANK / 創薬

研究概要

骨吸収を担う破骨細胞の過度な活性化や分化は骨粗鬆症やリウマチ等の疾患を悪化させる。そこで骨吸収抑制剤の開発を目指し破骨細胞分化シグナルについて解析し受容体RANKのHCRと呼ぶ部分が分化に必須であることを見出し、さらにHCRに結合してHCRとともに破骨細胞分化 に関与するタンパク質候補を同定した。また、化合物ライブラリーを用いて、これらのタンパク質の機能を阻害することにより骨吸収抑制剤として働く可能性のある薬剤の探索を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] TRAF6 directs commitment to regulatory T cells in thymocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimo, Y., et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 437-447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphotoxin Signal Promotes Thymic Organagenesis by Eliciting RANK Expression in the Embryonic Thymic Stroma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mouri, Y., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: (in press)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANK signaling induces interferon-stimulated genes in the fetal thymic stroma. (2011)
  • 著者名/発表者名: ohshima, D., et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: (in press)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human lactoferrin activates NF-κB through Toll-like receptor 4 (TLR4) pathway while it interferes with the lipopolysaccharide-stimulated TLR4 signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando K., Hasegawa K., Shindo K., Furusawa,T., Fujino T., Kikugawa K., Nakano H., Takeuchi O., Akira S., Akiyama T., Gohda J., Inoue J., Hayakawa M.
  • 雑誌名: FEBS Journal 277 ページ: 2051-2066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic alteration of the NF-κB inducing kinase (NIK) gene is involved in enhanced NIK expression in basal-like breast cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 2391-2397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of BCAP-L as a negative regulator of the TLR signaling-induced production of IL-6 and IL-10 in macrophages by tyrosine phosphoproteomics. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, T., et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 400 ページ: 265-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF6 negatively regulates the Jak1-Erk pathway in interleukin-2 signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Motegi, H., et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 179-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal perturbation of tyrosine-phosphoproteome dynamics reveals the system-wide regulatory networks. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oyama M., Kozuka-Hata H Tasaki S., Semba K., Hattori S., Sugano S., Inoue J., Yamamoto T.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Proteomics 8 ページ: 226-231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective transmission of R5 HIV-1 over X4 HIV-1 at the dendritic cell-T cell infectious synapse is determined by the T cell activation state. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T., Yokota Y., Mitsuki Y., Mizukoshi F., Tsuchiya T., Terahara K., Inagaki Y., Yamamoto N., Kobayashi K., Inoue J.
  • 雑誌名: PLos Pathogens 5(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting Novel Features of Toll-Like Receptor 3 Signaling in Macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Helmy M., Gohda J., Inoue J.., Tomita M., Tsuchiya M., Selvarajoo K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 4(3)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF6 Establishes Innate Immune Responses by Activating NF-κB and IRF7 upon Sensing Cytosolic Viral RNA andDNA. (2009)
  • 著者名/発表者名: Konno H., Yamamoto T., Yamazaki K., Gohda J., Akiyama T., Semba K., Goto H., Kato A Yujiri T Imai T., Kawaguchi Y., Su B., Takeuchi O., Akira S., Tsunetsugu-Yokota Y., Inoue J.
  • 雑誌名: PLoS ONE 4(5)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive activation of NF-κB is preferentially involved in the proliferation of basal-like subtype breast cancer cell lines. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi N., Ito T., Azuma S., Ito E., Honma R., Yanagisawa Y., Nishikawa A., Kawamura M., Imai J., Watanabe S., Semba K., Inoue J.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 1668-1674
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain B (TIFAB) is a negative regulator of the TRAF6-induced cellular functions. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T., Kawamura-Tsuzuku J., Yamamoto T., Semba K., Inoue J.
  • 雑誌名: J. Biochem. 146 ページ: 375-381
  • NAID: 10026303311
  • 査読あり
• [雑誌論文] NIK is involved in constitutive activation of the alternative NF-κB pathway and proliferation of pancreatic cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishina T., Yamaguchi N., Gohda J., Semba K., Inoue J.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 388 ページ: 96-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique domain in RANK is required for Gab2 and PLCγ2 binding to establish osteoclastogenic signals. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Y., Gohda J., Koga,T., Takayanagi H., Inoue J.
  • 雑誌名: Genes Cells 14 ページ: 1331-1345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Mechanistically and Temporally Distinct NF-κB Activation Pathways in IL-1 Signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K., Gohda J., Kanayama A., Miyamoto Y., Sakurai H., Yamamoto M., Akira S., Hayashi H., Su B., Inoue J.
  • 雑誌名: Sci. Signal. 2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Independent stabilizations of polysomal Drg1/Dfrp1 complex and non-polysomal Drg2/Dfrp2 complex in mammalian cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K., Akiyama T., Ito K., Semba K., Inoue J.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 390 ページ: 552-556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Id2- RORγt- and LTβR-independent initiation of lymphoid organogenesis in ocular immunity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T., Fukuyama S., Kim D.Y., Goda K., Igarashi O., Sato S., Nochi T., Sagara H., Yokota Y., Jetten A.M., Kaisho T., Akira S., Mimuro H., Sasakawa C., Fukui Y., Fujihashi K., Akiyama T., Inoue J., Penninger J.M., Kunisawa J., Kiyono H.
  • 雑誌名: J Exp Med. 206 ページ: 2351-2364
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF6 Establishes Innate Immune Responses by Activating NF-κB and IRF7 upon Sensing Cytosolic Viral RNA and DNA. (2009)
  • 著者名/発表者名: Konno, H., et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive activation of NF-κB is preferentially involved in the proliferation of basal-like subtype breast cancer cell lines. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, N., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 100 ページ: 1668-1674
  • 査読あり
• [雑誌論文] NIK is involved in constitutive activation of the altemative NF-κB pathway and proliferation of (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishina, T., et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 388 ページ: 96-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique domain in RANK is required for Gab2 and PLCγ2 binding to establish osteoclastogenic (2009)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, Y., et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 14 ページ: 1331-1345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Mechanistically and Temporally Distinct NF-κB Activation Pathways in IL-1 Signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, K., et al.
  • 雑誌名: Sci.Signal 巻: 2
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF6 Establishes Innate Immune Responses by Activating NF-κB and IRF 7 upon Sensing Cytosolic Viral RNA and DNA (2009)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 4(5)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique domain in RANK is required for Gab2 and PLCγ2 binding to establish osteoclastogenic signals (2009)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 14 ページ: 1331-1345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Mechanistically and Temporally Distinct NF-κB Activation Pathways in IL-1 Signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, K.
  • 雑誌名: Sci.Signal 2
  • 査読あり
• [雑誌論文] FoxA1 as a lineage-specific oncogene in luminal type breast cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi N., Ito E., Azuma S., Honma R., Yanagisawa Y., Nishikawa A., Kawamura M., Imai J., Tatsuta K., Inoue J., Semba K., Watanabe S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 365 ページ: 711-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] NOTCH3 signaling pathway plays crucial roles in proliferation of ErbB2-negative human breast cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi N., Oyama T Ito E Satoh H Azuma S Hayashi M Shimizu K Honma R Yanagisawa Y Nishikawa A Kawamura M Imai J Ohwada S Tatsuta K Inoue J., Semba K Watanabe S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 1881-1888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of anti-proliferative protein Tob with the CCR4-NOT deadenylase complex. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka T., Morita M., Ito K., Suzuki T., Fukuda H., Takeda S., Inoue J., Semba K., Yamamoto T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 755-761
  • NAID: 10024005002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Tumor Necrosis Factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T., Shimo Y., Yanai H., Qin J., Ohsima D., Maruyama Y., Asaumi Y., Kitazawa J., Takayanagi H., Penninger JM., Matsumoto M., Nitta T., Takahama Y., Inoue J.
  • 雑誌名: Immunity 29 ページ: 423-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Cytokine RANKL Produced by Positively Selected Thymocytes Fosters Medullary Thymic Epithelial Cells that Express Autoimmune Regulator. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka Y., Nitta T., Ohigashi I., Yano K., Ishimaru N., Hayashi Y., Matsumoto M., Matsuo K., Penninger JM., Takayanagi H., Yokota Y., Yamada H., Yosikai Y., Inoue J., Akiyama T., Takahama Y.
  • 雑誌名: Immunity 29 ページ: 438-450
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF6 specifically contributes to FcεRI-mediated cytokine production but not mast cell degranulation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yang Y.J., Chen W., Carrigan S.O., Chen W-M., Roth K., Akiyama T., Inoue J., Marshall J.S., Berman J.N., Lin Y-J.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 32110-32118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling Flux Redistribution at Toll-like Receptor Pathway Junctions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Selvarajoo K Takada Y Gohda J., Helmy M., Akira S., Tomita M., Tsuchiya M., Inoue J., Matsuo K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 3(10)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Tumor Necrosis Factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance (2008)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T.
  • 雑誌名: Immunity 29 ページ: 423-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akiyama T., and Takahama Y.The Cytokine RANKL Produced by Positively Selected Thymocytes Fosters Medullary Thymic Epithelial Cells that Express Autoimmune Regulator (2008)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka Y.
  • 雑誌名: Immunity 29 ページ: 438-450
  • 査読あり
• [学会発表] Screening of novel NF-κB target genes in breast cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito-Kureha T., Yamaguchi N., Inoue J.
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA "Stem Cells Cancer and Metastasis"
  • 発表場所: アメリカ コロラド州 Keystone Resort
• [学会発表] Paracrine role of transcription factor NF-κB in generating breast cancer tumor initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M., Yamaguchi N., Inoue J.
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA "Stem Cells,Cancer and Metastasis"
  • 発表場所: アメリカ コロラド州 Keystone Resort
• [学会発表] Screening of novel NF-kB target genes in breast cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Taku Ito-Kureha
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA "Stem Cells, Cancer and Metastasis"
  • 発表場所: アメリカ コロラド州Keystone Resort
• [学会発表] Paracrine role of transcription factor NF-kB in generating breast cancer tumor initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA "Stem Cells, Cancer and Metastasis"
  • 発表場所: アメリカ コロラド州Keystone Resort
• [学会発表] Differential regulation of Lysine 63-linked polyubiquitination catalyzed TRAF6 in IL-1 signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gohda J., Yamazaki K., Inoue J.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] Differential regulation of Lywsine 63-linked polyubiquitination catalyzed TRAF6 in IL-1 signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Gohda
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] A unique cytoplasmic domain in RANK induces long-term signaling required for osteoclastogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Y., Gohda J., Kiga Y., Inoue J.
  • 学会等名: Keystone Symposia "NF-κB in Inflammation and Disease"
  • 発表場所: Santa Fe New Mexico USA
  • 年月日: 2010-01-08
• [学会発表] A unique cytoplasmic domain in RANK induces long-term signaling required for osteoclastogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuu Taguchi, Jin Gohda, Yoko Kiga, Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: Keystone Symposia～NF-kB in Inflammation and Disease～
  • 発表場所: Santa Fe, New Mexico, USA
  • 年月日: 2010-01-08
• [学会発表] TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6) in auto immunity (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会・学術集会(第19回国際リウマチシンポジウム)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
• [学会発表] 乳癌における新規NF-κB標的遺伝子の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓、山口憲孝、井上純一郎、仙波憲太郎、渡邉慎哉
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] 乳癌源細胞における転写因子NF-κB活性化の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、山口憲孝、渡邉慎哉、仙波憲太郎、井上純一郎
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] 乳癌における新規NF-kB標的遺伝子の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] 乳癌源細胞における転写因子NF-kB活性化の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] A unique cytoplasmic domain in RANK induces long-term signaling required for osteoclastogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuu Taguchi., et al.
  • 学会等名: 2010 Keysotne Symposia
  • 発表場所: Eldorado Hotel&Spa SantaFe, New Mexico, USA
• [学会発表] Identification of a RANK-derived peptide as a potent inhibitor of osteoclastogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: 氣駕陽子、田口祐、合田仁、井上純一郎
  • 学会等名: 第32回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Identification of a RANK-derived peptide as a potent inhibitor of osteoclastogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: 氣駕陽子、田口祐、合田仁、井上純一郎
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] TNFファミリーシグナルによる胸腺微小環境の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 下茂佑輔、大島大輔、井上純一郎、秋山泰身
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] 破骨細胞形成に必須な持続的RANKシグナル伝達機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、合田仁、井上純一郎
  • 学会等名: 第27回 日本骨代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-07-23
• [学会発表] 破骨細胞形成に必須な持続的RANKシグナル伝達機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、合田仁、井上純一郎
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-07-23
• [学会発表] A cell autonomous requirement for TRAF6 in the development of naturally occurring regulatory T cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 下茂佑輔、大島大輔、箭内洋見、井上純一郎、秋山泰身
  • 学会等名: The 5th International workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 破骨細胞形成に必須な持続的RANKシグナル伝達機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田口祐
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] TRAFタンパク質によるNF-κB活性化機構とその生理機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] 癌骨転移に関与する破骨細胞の新規分化機構の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、合田仁、井上純一郎
  • 学会等名: 第67回に本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 癌骨転移に関与する破骨細胞の新規分化機構の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、合田仁、井上純一郎
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 破骨細胞形成に必須な持続的RANKシグナルの伝達機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、合田仁、古賀貴子、高柳広、井上純一郎
  • 学会等名: BMB2008(第31回 日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] 破骨細胞形成に必須な持続的RANKシグナルの伝達機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、合田仁、古賀貴子、高柳広、井上純一郎
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/BunshiHatsugan/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/BunshiHatsugan/index.html