膵島移植長期成績改善のためのオートファージ阻害剤による免疫抑制副作用制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 20591524
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 伊藤 壽記 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20231152)
• 研究分担者: 種村 匡弘 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30379250)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 膵島移植 / 1型糖尿病 / オートファジー / 長期成績 / mTOR阻害剤 / 3-MA / I型糖尿病 / オートファージ / mTOR inhibitor r / mTOR inhibitor

研究概要

Mammalian target of rapamycin (mTOR) 阻害剤は,膵島移植に用いられる免疫抑制剤の中で中心的役割を果たす薬剤であるが,各種細胞株に対しオートファジーを誘導することが知られている。しかしながら,mTOR阻害剤投与にて膵島にもオートファジーが誘導されるかは報告されていない。今回の研究で,LC-3-GFPマウスを用いて,ラパマイシン投与により実際に膵島にオートファジーが誘導されることがin vitroおよびin vivoで証明された。また,オートファジー阻害作用を有する3-methyladenine(3-MA)を添加することで,分離膵島のオートファジーを抑制し,膵島グラフトに対しても保護的に働くことが確認された。これらの結果より,mTOR阻害剤を含む免疫抑制プロトコールにオートファジー抑制剤を組み合わせるストラテジーが膵島移植の長期成績を改善しうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Successful pregnancy after simultaneous pancreas-kidney transplantation from a brain-dead donor: the first case report in Japan. (2011)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Tomimatsu T, Kanagawa T, Daimon E, Kimura T, Kuroda A, Tanemura M, Doki Y, Ito T.
  • 雑誌名: J Obstetrics Gynaecol Res. in press
• [雑誌論文] Combined Transplantation of Pancreatic Islets and Adipose Tissue-Derived Stem Cells Enhances the Survival and Insulin Function of Islet Grafts in Diabetic Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Y, Tanemura M, Kawaguchi N, Machida T, Tanida T, Deguchi T, Wada H, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi H, Takeda Y, Matsuura N, Ito T, Nagano H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Transplantation. 90(12) ページ: 1366-73
• [雑誌論文] Increased immunogenicity of tumor-associated antigen, MUC1, engineered to express α-gal epitopes : A novel approach to immunotherapy in pancreatic cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Deguchi T, Tanemura M, Miyoshi E, Nagano H, Machida T, Ohmura Y, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi H, Takeda Y, Ito T, Mori M, Doki Y, Sawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Research. 70(13) ページ: 5259-69
• [雑誌論文] Combined Transplantation of Pancreatic Islets and Adipose Tissue-Derived Stem Cells Enhances the Survival and Insulin Function oflslet Grafts in Diabetic Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Y, Tanemura M, Kawaguchi N, Machida T, Tanida T, Deguchi T, Wada H, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi H, Takeda Y, Matsuura N, Ito T, Nagano H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 27;90(12) ページ: 1366-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased immunogenicity of tumor-associated antigen, MUC1, engineered to express α-gal epitopes : A novel approach to immunotherapy in pancreatic cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Deguchi T, Tanemura M, Miyoshi E, Nagano H, Machida T, Ohmura Y, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi H, Takeda Y, Ito T, Mori M, Doki Y, Sawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 70(13) ページ: 5259-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of preceding interferon therapy on outcome after surgery for hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Nagano H, Eguchi H, Kobayashi S, Marubashi S, Wada H, Tanemura M, Umeshita K, Hiramatsu N, Takehara T, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: J of Surg Oncol 巻: 15;102(4) ページ: 308-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-21 induces resistance to the anti-tumour effect of interferon-α/5-fluorouracil in hepatocellular carcinoma cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Eguchi H, Nagano H, Wada H, Tomokuni A, Kobayashi S, Marubashi S, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 9;103(10) ページ: 1617-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] GBP2 mRNA in peripheral blood leukocytes of liver transplant recipients as a marker for acute cellular rejection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Marubashi S, Hama N, Asaoka T, Eguchi H, Takeda Y, Tanemura M, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Transplant int. 23(4) ページ: 390-6
• [雑誌論文] Intra- and extracellular remodeling effectively prevent human CD8+ CTL-mediated xenocytotoxicity by coexpression of membrane-bound human FasL and pig c-FLIPL in pig endothelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 41(1) ページ: 391-394
• [雑誌論文] Adenovirus-mediated gene expression of human c-FLIPL protects pig islets against human CD8^+ CTL-mediated cytotoxicity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 41(1) ページ: 319-322
• [雑誌論文] Rapamycin induces autophagy in islets : Relevance for islet transplantation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 41(1) ページ: 334-38
• [雑誌論文] Rapamycin induces autophagy in islets : Relevance for islets transplantation (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 雑誌名: Transplant Proceedings 41(1) ページ: 334-338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenovirus-mediated gene expression of human c-FLIPL protects pig islets against human CD8+ CTL-mediated cytotoxicity (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 雑誌名: Transplant Proceedings 41(1) ページ: 319-322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intra- and extracellular remodeling effectively prevent human CD8+ CTL-mediated xenocytotoxicity by coexpression of membrane-bound human FasL and pig c-FLIPL in pig endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 雑誌名: Transplant Proceedings 41(1) ページ: 391-394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapamycin induces autophagy in islets : Relevance for isletstransplantation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, KawamotoK, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, MoriM, Ito T.
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intra-and extracellular remodeling effectively prevent human CD8^+CTL-mediated xenocytotoxicity by coexpression of membrane-bound human FasL and pig c-FLIP_L in pig endothelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, KawamotoK, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, MoriM, Ito T.
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged survival of pig islets xenograft by adenovirus-mediated expression of either membrane-bound human FasL or human decoy Fas antigen gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto K, Tanemura M, Ito T, Deguchi T, Machida T, Nishida T, Doki Y, Mori M, Sawa Y.
  • 雑誌名: Xenotransplantation. 15(5) ページ: 333-43
• [雑誌論文] In vitro and in vivo prevention of human CD8+ CTL-mediated xenocytotoxicity by pig c-FLIP expression in porcine endothelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Deguchi T, Machida T, Nishida T, Sawa Y, Ito T.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 8(2) ページ: 288-297
• [雑誌論文] Pig cellular FLICE-like Inhibitory Protein (c-FLIP) overexpression in pig xenograft cells induces resistance to human CD8^+ CTL-mediated xenocytotoxicity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Manabe N, Machida T, Deguchi T, Sawa Y, Nishida T, Ito T.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 40(2) ページ: 559-63
• [雑誌論文] Adenoviral-mediated overexpression of either membrane-bound human FasL or human decoy Fas can prolong pig islet xenograft survival in rat transplant model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto K, Tanemura M, Saga A, Komoda H, Fumimoto Y, Deguchi T, Machida T, Sawa Y, Nishida T, Ito T.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 40(2) ページ: 477-9
• [雑誌論文] Development of beta-Cells in the Native Pancreas After Pancreas Allo-Transplantation in the Spontaneously Diabetic Torii Rat. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Ito T, Tanemura M, Komoda H, Fumimoto Y, Kawamoto K, Nishida T, Kaneto H, Sawa Y.
  • 雑誌名: J Surg Res. 145(2) ページ: 229-37
• [雑誌論文] In vitro and in vivo prevention of human CD8^+ CTL-mediatedxenocytotoxicity by pig c-FLIP expression in porcine endothelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, KawamotoK, Deguchi T, Machida T, Nishida T, Sawa Y, Ito T.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 8(2) ページ: 288-297
  • 査読あり
• [学会発表] Hybrid islet transplantation with marginal islet mass and adipose tissue-derived stem cells can elicit long-term islet graft survival and support normoglycemia in diabetic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Ohmura, M.Tanemura, T.Machida, T.Deguchi, H.Wada, S.Kobayashi, S.Marubashi, H.Eguchi, Y.Takeda, N.Kawaguchi, N.Matsuura, T.Ito, H.Nagano, Y.Doki, M.Mori
  • 学会等名: XXIII International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Vancouver, CANADA
  • 年月日: 2010-08-16
• [学会発表] Hybrid islet transplantation with marginal islet mass and adipose tissue-derived stem cells can elicit long-term islet graft survival and support normoglycemia in diabetic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Ohmura, M.Tanemura, T.Machida, T.Deguchi, H.Wada, S.Kobayashi, S.Marubashi, H.Eguchi, Y.Takeda, N.Kawaguchi, N.Matsuura, T.Ito, H.Nagano, Y.Doki, M.Mori
  • 学会等名: XXIII International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: バンクーバー(カナダ)
  • 年月日: 2010-08-16
• [学会発表] MUC1, remodeled to express α-gal epitopes immune-based therapy can elicit both significant prolonged survival and effective antibody production against multiple tumor-associated antigens. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Deguchi T, Miyoshi E, Nagano H, Ohmura Y, Machida T, Wada H, Kobayashi S, Marubash S, Eguchi H, Takeda Y, Ito T, Mori M, Doki Y
  • 学会等名: AACR 101nd Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, USA
• [学会発表] MUC1, remodeled to express α-gal epitopes immune-based therapy can elicit both significant prolonged survival and effective antibody production against multiple tumor-associated antigens (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Deguchi T, Miyoshi E, Nagano H, Ohmura Y, Machida T, Wada H, Kobayashi S, Marubash S, Eguchi H, Takeda Y, Ito T, Mori M, Doki Y
  • 学会等名: AACR 101nd Annual Meeting
  • 発表場所: ワシントン(アメリカ)
• [学会発表] ラパマイシン毒性としての移植膵島におけるオートファジー誘導の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘、出口貴司、町田智彦、永野浩昭、出口貴司、丸橋繁、江口英利、武田裕、塚本里加子、伊藤壽記、森正樹、土岐祐一郎
  • 学会等名: 第45回日本移植学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 異種膵島移植療法の臨床応用に向けた先端研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘、伊藤壽記、永野浩昭、出口貴司、町田智彦、小林省吾、丸橋繁、武田裕、北川透、堂野恵三、門田守人、森正樹、土岐祐一郎
  • 学会等名: 第21回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Rapamycin Induces Autophagy in Islets and Impairs Islet Function. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M., Ito T., Machida T., Deguchi T., Kobayashi S., Marubashi S., Takeda Y., Nagano H., Sawa Y., Mori M., Doki Y.
  • 学会等名: American Transplantation Congress.
  • 発表場所: Boston
• [学会発表] 移植膵島でのオートファジー誘導の臨床的意義 -膵島移植後免疫抑制療法としてラパマイシンは妥当か? (2008)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘, 嵯峨礼美, 川本弘一, 出口貴司, 町田智彦, 西田俊朗, 澤芳樹, 森正樹, 土岐祐一郎, 伊藤壽記
  • 学会等名: 第44回日本移植学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Intra- and extracellular remodeling effectively prevent human CD8+ CTL-mediated xenocytotoxicity by coexpression of human membrane-bound FasL and pig c-FLIPL in pig endothelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 学会等名: 22th International congress of the transplantation society.
  • 発表場所: Sydney
• [学会発表] Adenovirus-mediated gene expression of human c-FLIPL protects pig islets against human CD8+ CTL-mediated cytotoxicity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 学会等名: 22th International congress of the transplantation society.
  • 発表場所: Sydney
• [学会発表] Rapamycin induces autophagy in islets : Relevance for islets transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Saga A, Kawamoto K, Machida T, Deguchi T, Nishida T, Sawa Y, Doki Y, Mori M, Ito T.
  • 学会等名: 22th International congress of the transplantation society.
  • 発表場所: Sydney
• [図書] 膵臓移植-糖尿病根治を目指して- (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺岡慧、伊藤壽記編集
  • 総ページ数: 474
  • 出版者: シュプリンガージャパン出版
• [図書] 膵臓移植-糖尿病根治を目指して (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺岡慧, 伊藤壽記 編集
  • 総ページ数: 474
  • 出版者: シュプリンガー・ジャパン
• [図書] 膵臓移植-糖尿病根治を目指して- (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊藤壽記
  • 出版者: シュプリンガー・ジャパン株式会社(印刷中)
• [産業財産権] 膵島移植時の膵島生着率を高める膵島移植の生着改善剤、膵島移植 用生物製剤、及び膵島移植用キット (2010)
  • 発明者名: 種村匡弘
  • 権利者名: 大阪大学
  • 出願年月日: 2010-08-06
• [産業財産権] 膵島の分離方法および膵島組織を保護するための保護液 (2010)
  • 発明者名: 種村匡弘
  • 権利者名: 大阪大学
  • 出願年月日: 2010-07-13
• [産業財産権] 膵島移植時の膵島生着率を高める膵島移植の生着改善剤、膵島移植用生物製剤、及び膵島移植用キット (2010)
  • 発明者名: 種村匡弘
  • 権利者名: 大阪大学
  • 産業財産権番号: 2010-177993
  • 出願年月日: 2010-08-06