| 研究課題/領域番号 |
20H00488
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
斎藤 芳郎 東北大学, 薬学研究科, 教授 (70357060)
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| 研究分担者 |
有澤 琴子 東北大学, 薬学研究科, 助教 (00813122)
金子 尚志 (星 尚志) 東北大学, 薬学研究科, 助手 (20907993)
外山 喬士 東北大学, 薬学研究科, 講師 (50720918)
三田 雄一郎 同志社大学, 生命医科学部, 助教 (70609122)
堤 良平 東北大学, 薬学研究科, 助教 (50435872)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円)
2023年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
2022年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
2021年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2020年度: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円)
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| キーワード | メタロミクス / セレン / 生活習慣病 / がん / 亜鉛 / メチル水銀 / インスリン分泌 / インスリン抵抗性 / 地域住民コホート / ICP-MS / 転写因子 / コホート研究 / セレノプロテイン / 重金属 / セレノプロテインＰ / 2型糖尿病 / 発現制御 / NRF2 / スルフォラフェン / lncRNA |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は、血漿中のセレン含有タンパク質セレノプロテインＰ（SeP）が2型糖尿病患者で増加し、過剰SePが骨格筋のインスリン抵抗性や運動抵抗性を増加すること、膵β細胞のインスリン分泌を抑制することを見いだした。本研究では、SePによる糖代謝異常の鍵となる“SePの発現制御機構”および“過剰SePによる糖代謝悪化メカニズム”を明らかにする。本研究により、SeP発現を低下する化合物や、過剰SePによる代謝障害を改善する方法を確立し、過剰SePを標的とした新しい生活習慣病予防・治療法を提案する。さらに、地域住民コホート研究に参画し、高血糖予知マーカーの確立に挑戦する。
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| 研究成果の概要 |
血漿中のセレン含有タンパク質セレノプロテインP(SeP)が2型糖尿病患者で増加し、過剰なSePは2型糖尿病の極めて重要な治療標的であることが明らかとなってきた。本研究において、SePの発現制御機構が明らかとなり、その制御技術を確立した。確立したHTSによりSeP発現を変動する化合物を複数同定した。また、親電子物質であるスルフォラファンなどの食品成分がSeP発現を低下することを見いだした。さらに、コホート研究からSePレベルと糖代謝（HbA1cなど）、鉄代謝（ヘマトクリット値など）が関連することを見いだした。さらに、炎症性サイトカインとSePが負の相関性を示すことを発見した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、セレノプロテインＰ（SeP）発現を制御する因子として、リソソーム活性や転写因子NRF2が同定され、レドックスを介したSeP発現制御機構の存在が新たに示された。さらに、SeP発現を低下あるいは増加する化合物を同定することができた。特に、SeP低下化合物は、SePの増加が関連する2型糖尿病やがんへの応用が考えられ、新たな治療薬開発につながる。さらに、SeP発現と糖代謝、鉄代謝との関連性が新たに見いだされ、上記関連疾患とエネルギーおよびレドックス代謝との関連性も考えられた。以上、本研究により、新たなレドックス生命現象が見いだされ、新薬開発につながる重要な知見が得られた。
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