| 研究課題/領域番号 |
20H00489
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
金井 求 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20243264)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
採択後辞退 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円)
2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2022年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2021年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
2020年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
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| キーワード | 触媒 / ヒストン / アミロイド / アシル化 / 光酸素化 / エピジェネティクス / クロマチン / アルツハイマー病 / タンパク質修飾 / アセチル化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生命の化学反応ネットワークに介入し、生体環境下においてタンパク質の化学構造と機能を人為的かつ思い通りに変換する化学触媒の創製を目的とする。化学触媒がタンパク質翻訳後修飾を担う酵素の機能を代替・拡張することで、新たな生物学研究ツールの創出や疾患治療概念の開拓を目指す。本研究の遂行により、遺伝子コード拡張や遺伝子編集技術と相補的に、生命現象の最上流から下流までを人為的に操作して生命機能を改善することが可能となり、化学および生命科学の基礎・応用分野に対して、極めて広範で高い波及効果を及ぼす。
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| 研究実績の概要 |
生体は、タンパク質や核酸といった生体高分子が基質として、酵素が触媒として、それぞれ機能する化学反応の場であり、生命はシステム化された秩序有る化学反応のネットワークによって創発・維持されている。逆に病態は、生体の化学反応ネットワークの異常に起因すると見なすことができる。我々は酵素反応を補完・代替しうる化学触媒を細胞内や生体内に組み込むことで、生命の化学秩序に合成的かつ積極的に介入して疾病を治療する概念の確立を目指して研究を行っている（触媒医療）。具体的には、染色体エピジェネティクスに介入する化学触媒と毒性アミロイドを分解する化学触媒の創製を目標としている。
ヒストンアシル化触媒の開発においては、触媒の構造を最適化することで、生細胞内で代謝的に生合成される低濃度のアセチルCoAを活性化して、外部からのアシル源を添加することなしにヒストンの特定の残基をアセチル化する触媒の開発に成功した。本触媒は、将来的に個体内で触媒的にヒストンにエピジェネティクス修飾を導入する場合に有用となる。
アミロイド分解触媒においては、αーシヌクレインのアミロイドを凝集早期から酸素化できる触媒を開発した。アミロイドは凝集早期のオリゴマーが毒性の本体と考えられていることから、本触媒により有効なαーシヌクレインアミロイドの無毒化が実現できると期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アシル源を外部から投与することなくなく、生細胞内で生合成されるアセチルCoAをアシル源として用いて、染色体ヒストンの特定のリジン残基をアセチル化する化学触媒は、まさに酵素様に機能するものであり、生物学的ツールとしての多彩な応用が期待できるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
外部アシル源を必要としない触媒的アセチル化が可能となったものの、収率は２％程度であり、生物学的なアウトカムを期待するにはまだ低い。今後、さらなる触媒の構造最適化を続けて、収率の向上を図る。
αーシヌクレインアミロイドの光酸素化触媒は、細胞外でのαーシヌクレインの酸素化が可能であったものの、細胞膜透過性が低かったためにαーシヌクレインが主として存在する細胞内での酸素化は進行しなかった。そこで細胞膜透過性を兼ね備えた触媒へと構造を最適化して行く予定である。
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