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がん転移機構の分子シグナルから個体レベルまでの包括的解析

研究課題

研究課題/領域番号 20H00513
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
研究機関東京大学

研究代表者

宮園 浩平  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 卓越教授 (90209908)

研究分担者 宮澤 恵二  山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (40209896)
KA 井上  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (90302877)
赤木 蓉子 (勝野蓉子)  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (70771004)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
45,240千円 (直接経費: 34,800千円、間接経費: 10,440千円)
2022年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
2021年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
2020年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
キーワード浸潤・転移 / シグナル伝達 / 分子イメージング / がん微小環境 / 実験動物モデル
研究開始時の研究の概要

がん転移は複数の複雑なステップを経て成立することから、その分子機構の解明はがん転移を理解する上で極めて重要である。本研究課題では、がんの転移に密接に関わることが近年明らかとなってきた上皮間葉移行(EMT)という現象の役割について解析し、分子・ゲノムから個体のレベルまでがん転移との関連を明らかにする。また我々が発展させてきた動物の身体を透明化するという技術を応用して、個体・臓器のレベルから1個の細胞のレベルまでがん転移機構を新たな視点から明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、TGF-βおよびEMTのがん転移における役割を中心としたゲノム・分子、細胞から個体レベルまでを明らかにする研究と、組織透明化技術の応用を中心とした個体、臓器・組織から細胞・分子レベルに向けた研究という双方向からのアプローチにより、がん転移の研究を推進した。その結果、進行膵臓がんにおけるTGF-βシグナルの異常に関連した分子機構の同定、口腔がんにおけるTGF-βによるEMT誘導の新たな分子機構の同定などに至った。さらに、組織透明化による解析で、転移巣におけるがん細胞の細胞周期、転移がん細胞とリンパ管の時空間的関係などを明らかにすることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題の中心的な問いは、がん転移という複雑な過程からなる生命現象の分子機構を多角的なアプローチで明らかにすることにあった。分子・ゲノム関連の研究手法に加えて、組織透明化の手法を導入することで分子から個体レベルでの解析を進める研究基盤を構築できたと考える。今後、組織透明化技術と空間オミクス解析を組み合わせることで、マウスの全臓器レベルで、がん転移の正確な位置と遺伝子発現の情報を同時に得ることが可能になれば、これまで知られていなかった新たながんの転移機構の解明につながることが期待される。

報告書

(5件)
  • 2023 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (47件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (29件) (うち国際学会 6件、 招待講演 12件) 備考 (3件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [国際共同研究] Uppsala University(スウェーデン)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Uppsala University(スウェーデン)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] Tissue clearing method in visualization of cancer progression and metastasis2024

    • 著者名/発表者名
      Takahashi-Yamashiro Kei, Miyazono Kohei
    • 雑誌名

      Upsala Journal of Medical Sciences

      巻: 129

    • DOI

      10.48101/ujms.v129.10634

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Receptor-activated transcription factors and beyond: multiple modes of Smad2/3-dependent transmission of TGF-β signaling2024

    • 著者名/発表者名
      Miyazawa Keiji、Itoh Yuka、Fu Hao、Miyazono Kohei
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 300 号: 5 ページ: 107256-107256

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2024.107256

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of transforming growth factor‐β signals suppresses tumor formation by regulation of tumor microenvironment networks2023

    • 著者名/発表者名
      Tokizaki Shiori、Podyma‐Inoue Katarzyna A.、Matsumoto Takehisa、Takahashi Kazuki、Kobayashi Miho、Ibi Haruka、Uchida Shizuka、Iwabuchi Sadahiro、Harada Hiroyuki、Hashimoto Shinichi、Miyazono Kohei、Shirouzu Mikako、Watabe Tetsuro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 1 ページ: 211-226

    • DOI

      10.1111/cas.16006

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An analysis modality for vascular structures combining tissue-clearing technology and topological data analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi K, Abe K, Kubota SI, Fukatsu N, Morishita Y, Yoshimatsu Y, Satoshi Hirakawa, Yoshiaki Kubota, Tetsuro Watabe, Shogo Ehata, Hiroki R. Ueda, Teppei Shimamura, Kohei Miyazono
    • 雑誌名

      Nature Communiactions

      巻: 13 号: 1 ページ: 5239-5239

    • DOI

      10.1038/s41467-022-32848-2

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TGF-β generates a population of cancer cells residing in G1 phase with high motility and metastatic potential via KRTAP2-32022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Kazuki、Podyma-Inoue Katarzyna A.、Saito Maki、Sakakitani Shintaro、Sugauchi Akinari、Iida Keita、Iwabuchi Sadahiro、Koinuma Daizo、Kurioka Kyoko、Konishi Toru、Tanaka Susumu、Kaida Atsushi、Miura Masahiko、Hashimoto Shinichi、Okada Mariko、Uchihashi Toshihiro、Miyazono Kohei、Watabe Tetsuro
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 40 号: 13 ページ: 111411-111411

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111411

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bone Morphogenetic Protein Signaling in Cancer; Some Topics in the Recent 10 Years2022

    • 著者名/発表者名
      Ehata Shogo、Miyazono Kohei
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 10 ページ: 101306-101306

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.883523

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PolyI:C attenuates transforming growth factor‐β signaling to induce cytostasis of surrounding cells by secreted factors in triple‐negative breast cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Tamura Yusuke、Tsutsumi Shuichi、Miyazono Kohei、Koinuma Daizo
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 号: 3 ページ: 940-949

    • DOI

      10.1111/cas.15241

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MAB21L4 regulates the TGF-β-induced expression of target genes in epidermal keratinocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Ogami Tomohiro、Tamura Yusuke、Toss Kim、Yuki Keiko、Morikawa Masato、Tsutsumi Shuichi、Aburatani Hiroyuki、Miyazawa Keiji、Miyazono Kohei、Koinuma Daizo
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 171 号: 4 ページ: 399

    • DOI

      10.1093/jb/mvab141

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Progression of melanoma is suppressed by targeting all transforming growth factorβ isoforms with an Fc chimeric receptor.2021

    • 著者名/発表者名
      Kodama S, Podyma-Inoue KΑ, Uchihashi T, Kurioka K, Takahashi H, Sugauchi A, Takahashi K, Inubushi T, Kogo M, Tanaka S, Watabe T.
    • 雑誌名

      Oncol Rep

      巻: 46 号: 3 ページ: 197-197

    • DOI

      10.3892/or.2021.8148

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anti-pyroptotic function of TGF-β is suppressed by a synthetic dsRNA analogue in triple negative breast cancer cells2021

    • 著者名/発表者名
      Tamura Yusuke, Morikawa Masato, Tanabe Ryo, Miyazono Kohei, Koinuma Daizo
    • 雑誌名

      Molecular Oncology

      巻: 15 号: 5 ページ: 1289

    • DOI

      10.1002/1878-0261.12890

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Visualization of the cancer cell cycle by tissue-clearing technology using the Fucci reporter system.2021

    • 著者名/発表者名
      Kei Takahashi, Ryo Tanabe, Shogo Ehata, Shimpei I Kubota, Yasuyuki Morishita, Hiroki R Ueda, Kohei Miyazono
    • 雑誌名

      Cancer science

      巻: 112 号: 9 ページ: 3796-3809

    • DOI

      10.1111/cas.15034

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protocol for Imaging and Analysis of Mouse Tumor Models with CUBIC Tissue Clearing2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Kei, Kubota Shimpei I., Ehata Shogo, Ueda Hiroki R., Miyazono Kohei
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 1 号: 3 ページ: 100191-100191

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2020.100191

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] SMAD4ノックアウト膵がん細胞の細胞機能と遺伝子発現の検討(ポスター)2023

    • 著者名/発表者名
      帶金明日香、横山隆志、齋藤正夫、宮澤恵二
    • 学会等名
      日本生化学会関東支部会(山梨)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] TGF-β-induced cell cycle arrest is correlated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells(口演)2023

    • 著者名/発表者名
      Inoue KA, Takahashi K, Saito M, Sakakitani S, Konishi T, Koinuma D, Sugauchi A, Kaida A, Yoshimatsu Y, Uchihashi T, Miura M, Miyazono K, Watabe T.
    • 学会等名
      第46回日本リンパ学会総会(東京)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Identification of genes and their regulatory mechanisms associated with high malignancy of triple-negative breast cancer(ポスター)2022

    • 著者名/発表者名
      Ogikubo K, Nishida J, Takahashi K, Morikawa M, Ehata S, Koinuma D, Miyazono K.
    • 学会等名
      12th AACR-JCA Joint Conference: Breakthrough in Cancer Research : Translating Knowledge into Practice (Maui, U.S.A.)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Plasticity of cancer cells and mechanisms of TGF-β-induced cancer metastasis2022

    • 著者名/発表者名
      Miyazono K.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会(横浜)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] トリプルネガティブ乳がん細胞におけるPolyI:CによるTGF-βシグナル抑制を介したパイロトーシス誘導及び細胞増殖抑制機構 (口演)2022

    • 著者名/発表者名
      鯉沼代造、田村佑介、森川真大、堤修一、田邉諒、宮園浩平
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会(横浜)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Identification of the mechanisms of malignant progression of triple-negative breast cancer via epigenetic changes (Oral/Poster)2022

    • 著者名/発表者名
      Ogikubo K, Nishida J, Takahashi K, Morikawa M, Ehata S, Koinuma D, Miyazono K.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会(横浜)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] TGF-βは増殖が低下して運動能が上昇したがん細胞集団を形成することで口腔がんの転移を亢進する (特別シンポジウム1「がん研究における女性研究者」)2022

    • 著者名/発表者名
      井上カタジナアンナ、高橋和樹、須河内昭成、飯田渓太、岩渕禎弘、鯉沼代造、栗岡恭子、小西徹、田中普、戒田篤志、三浦雅彦、橋本真一、岡田眞里子、内橋俊大、宮園浩平、渡部徹郎
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会(横浜)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 全てのTGF-βアイソフォームを標的とした新規Fc融合タンパク質製剤の開発(口演)2022

    • 著者名/発表者名
      時崎詩織、井上カタジナアンナ、高橋和樹、松本武、白水美香子、原田浩之、渡部徹郎.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会(横浜)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] TGF-β generates cancer cells residing in G1 phase with high motility by inducing Slug/HMGA2-independent EMT (oral)2022

    • 著者名/発表者名
      Inoue KA.
    • 学会等名
      Virtual TGF-β Meeting (Uppsala, Sweden)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification of the mechanisms of malignant progression of triple-negative breast cancer via epigenetic changes (oral)2022

    • 著者名/発表者名
      Ogikubo K.
    • 学会等名
      Virtual TGF-β Meeting (Uppsala, Sweden)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Multiple roles of TGF-β signaling in cancer metastasis2022

    • 著者名/発表者名
      Miyazono K.
    • 学会等名
      FASEB Science Research Conferences 2022 - The TGF-β Superfamily Conference: Signaling in Development and Disease (Malahide, Ireland)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] TGF-βによる血管・リンパ管新生の制御と可視化2022

    • 著者名/発表者名
      宮園浩平
    • 学会等名
      第46回日本リンパ学会総会(東京)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] TGF-β signaling in progression of cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Miyazono K.
    • 学会等名
      The 10th Sweden-Japan Academic Network Seminar (Stockholm, Sweden)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 三次元病理解析に資する組織透明化手法の開発(シンポジウム)2021

    • 著者名/発表者名
      久保田晋平、高橋恵生、田井中一貴、江幡正悟、上田泰己、宮園浩平
    • 学会等名
      第110回日本病理学会総会(東京、online)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] TGF-βファミリーを標的としたがん治療戦略 (教育講演)2021

    • 著者名/発表者名
      宮園浩平
    • 学会等名
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会(online)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 組織透明化のがん研究への応用(シンポジウム)2021

    • 著者名/発表者名
      高橋恵生、宮園浩平
    • 学会等名
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会(online)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Activation of epithelial-mesenchymal transition program in oral cancer cells under TGF-β-induced cell cycle arrest. on-line conference (優秀発表賞)2021

    • 著者名/発表者名
      Inoue KA, Takahashi K, Sakakitani S, Koinuma D, Sugauchi A, Saito M, Kaida A, Yoshimatsu Y, Uchihashi T, Miura M, Miyazono K, Watabe T.
    • 学会等名
      FASEB Science Research Conference; The TGF-β Superfamily: Signaling in Development and Disease
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] TGF-β signaling and its roles in progression of cancer (Oral; Introduction Course for Current Cancer Research)2021

    • 著者名/発表者名
      Miyazono K.
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会(横浜、hybrid)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 組織透明化手法のがん研究への応用 (日本癌学会奨励賞受賞講演)2021

    • 著者名/発表者名
      髙橋恵生、宮園浩平
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会(横浜、hybrid)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] TGF-β により細胞周期が静止した口腔扁平上皮がん細胞は上皮間葉移行の誘導を介して運動・転移能が亢進する2021

    • 著者名/発表者名
      高橋和樹、井上カタジナアンナ、榊谷振太郎、小西徹、須河内昭成、齋藤万樹、戒田篤志 、鯉沼代造、吉松康裕、内橋俊大、古郷幹彦、三浦雅彦、宮園浩平、渡部徹郎
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会(横浜、hybrid)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] TGF-βシグナルとがん:最近の研究と今後の展望(特別講演)2021

    • 著者名/発表者名
      宮園浩平
    • 学会等名
      第66回日本口腔外科学会総会・学術大会(幕張)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 口腔扁平上皮がん細胞の上皮間葉移行を標的とした新規治療薬の開発2021

    • 著者名/発表者名
      井上カタジナアンナ、榊谷振太郎、高橋和樹、原田浩之、渡部徹郎
    • 学会等名
      第66回日本口腔外科学会総会・学術大会(幕張)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] TGF-βにより細胞周期が停止した口腔扁平上皮がん細胞は上皮間葉移行の誘導を介して運動能が亢進する2021

    • 著者名/発表者名
      齋藤万樹、高橋和樹、井上カタジナアンナ、榊谷振太郎、 小西徹、須河内昭成、戒田篤志、鯉沼代造、内橋俊大、三浦雅彦、宮園浩平、渡部徹郎
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会(横浜)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 組織透明化によるがん微小環境リモデリングの解析 (口演)2021

    • 著者名/発表者名
      久保田晋平、高橋恵生、真野智之、松本桂彦、勝俣敬寛、史蕭逸、田井中一貴、上田泰己、江幡正悟、宮園浩平.
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会(札幌、online)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] TGF-β signaling in progression of cancer (Core Symposia: Molecular carcinogenesis; Footprints and future)2020

    • 著者名/発表者名
      Miyazono K.
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会(広島)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Chronic TGF-β exposure drives stabilized EMT, tumor stemness and drug resistance with vulnerability to mTOR inhibition (Oral Session)2020

    • 著者名/発表者名
      Katsuno Y, Miyazono K, Derynck R.
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会(広島)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] A mechanism of therapeutic potency of polyI:C in the experimental model of triple negative cancer (Oral Session)2020

    • 著者名/発表者名
      Tamura Y, Koinuma D, Miyazono K.
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会(広島)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Analysis of tumor microenvironment with tissue-clearing technology (ワークショップ 微小環境・血管新生・低酸素)2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi K, Ehata S, Miyazono K.
    • 学会等名
      第24回日本がん分子標的治療学会学術集会(徳島、online)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Effect of polyI:C on triple negative breast cancer cells (ポスター)2020

    • 著者名/発表者名
      Tamura Y, Koinuma D, Miyazono K.
    • 学会等名
      第24回日本がん分子標的治療学会学術集会(徳島、online)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科・病因・病理学専攻・応用病理学分野

    • URL

      http://beta-lab.umin.ac.jp

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科・病因・病理学専攻・応用病理学

    • URL

      http://beta-lab.umin.ac.jp/index.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科病因・病理学専攻分子病理学分野

    • URL

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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