宿主侵入菌に対する腸管免疫応答を介した消化器免疫難病の病態解明

• 研究課題/領域番号: 20H00536
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• 研究分担者: 寺谷 俊昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (40624408) ; 三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 45,370千円 (直接経費: 34,900千円、間接経費: 10,470千円); 2022年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2021年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円); 2020年度: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / 原発性硬化性胆管炎 / Klebsiella pneumoniae / バクテリオファージ / 慢性免疫難病 / ノトバイオートマウス / 腸内細菌

研究開始時の研究の概要

本研究課題は、免疫機能異常が病因とされる免疫疾患群において、病変の首座を「病態の発症臓器」ではなく、「細菌が感染したリンパ節」とし、その病態形成機序の本質に迫ることである。PSCを代表例として、免疫難病において、(1)疾患特異的な体内侵入性細菌による腸管上皮破壊、(2)細菌の侵入ルートとリンパ節への感染、(3)リンパ節での免疫応答、(4)腸管外臓器への免疫細胞蓄積メカニズム、(5)クローン病における生体内侵入腸内細菌による免疫疾患の病態の本質に迫る。さらに、(6)疾患特異的な侵入性細菌を特異的に排除するファージ療法の開発に繋げることを課題とする。

研究成果の概要

我々は肝臓免疫難病である原発性硬化性胆管炎(PSC)が潰瘍性大腸炎(UC)患者で頻発することに着目し、通性嫌気性細菌であるKlebsiella pneumoniae (KP)が、PSC患者の腸管内で異常増殖し、肝臓にTH17細胞を蓄積させることがPSC病態形成機序の中心であることを見出した。PSC患者由来KPを用いたノトバイオートマウスにおいて、DDC胆管炎を実験的に発症し、PSC/UCモデルの作成に成功した。PSC/UCマウス、リンパ節へ侵入しているKPの量と肝臓の線維化の程度が正比例することを明らかとし、KPを標的としたファージ療法がPSCを改善する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性免疫疾患と特定腸内細菌との因果関係を示し、その病態機序を解明することは重要である。そこで本研究は、嫌気性腸内細菌がリンパ節を介して生体内に侵入する特性を理解して、これまでの免疫疾患概念と異なり、これら細菌によって惹起される腸管内外の慢性免疫難病の病態形成機序の一端を解明した。これまで原因不明とされた免疫難病において、生体内侵入性腸内細菌による疾患発症機序を提唱するとともに、病因細菌特異的なバクテリオファージを用いた疾患発症・進展に関わる特定腸内細菌の排除を試み、慢性免疫難病の新規治療法の開発につながる基盤的研究成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor signals in epithelial cells govern the recruitment and location of Helios+ Tregs in the gut (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Yusuke、Sujino Tomohisa、Hosoe Naoki、et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 39 号: 6 ページ: 110773-110773
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110773
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enrichment of type I interferon signaling in colonic group 2 innate lymphoid cells in experimental colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie Emi、Ishihara Rino、Mizushima Ichiro、Hatai Shunya、Hagihara Yuya、Takada Yoshiaki、Tsunoda Junya、Iwata Kentaro、Matsubara Yuta、Yoshimatsu Yusuke、Kiyohara Hiroki、Taniki Nobuhito、Sujino Tomohisa、Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Ogata Haruhiko、Teratani Toshiaki、Nakamoto Nobuhiro、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 01-10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.982827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness and Durability of Ustekinumab Therapy With or Without Immunomodulators for Ulcerative Colitis Patients in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yasuhiro、Sujino Tomohisa、Kawaguchi Takaaki、Sugimoto Shinya、Shimada Fumie、Yoshimatsu Yusuke、Kiyohara Hiroki、Nanki Kosaku、Mikami Yohei、Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Ogata Haruhiko、Iwao Yasushi、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Crohn's & Colitis 360 巻: 4 号: 2 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1093/crocol/otac010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity of ILC2s in the Intestine; Homeostasis and Pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Shogo、Tsunoda Junya、Teratani Toshiaki、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.867351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of 5-Aminosalicylic Acid Intolerance in the Clinical Management of Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mikami Yohei、Tsunoda Junya、Suzuki Shohei、Mizushima Ichiro、Kiyohara Hiroki、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Digestion 巻: 104 号: 1 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1159/000527452
• [雑誌論文] Organ and brain crosstalk: The liver-brain axis in gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Yuta、Kiyohara Hiroki、Teratani Toshiaki、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 205 ページ: 108915-108915
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian rhythms in the tissue-specificity from metabolism to immunity: insights from omics studies (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinouchi Kenichiro、Mikami Yohei、Kanai Takanori、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Molecular Aspects of Medicine 巻: 80 ページ: 100984-100984
  • DOI: 10.1016/j.mam.2021.100984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacteriotherapy for inflammatory bowel disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Yoshimatsu, Yohei Mikami, Takanori Kanai
  • 雑誌名: Inflammation Regeneration 巻: 41 号: 1 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1186/s41232-020-00153-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis and management of gastrointestinal inflammation and fibrosis: from inflammatory bowel diseases to endoscopic surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata Kentaro、Mikami Yohei、Kato Motohiko、Yahagi Naohisa、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 41 号: 1
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00174-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, Suzuki T, Harada Y, Okabayashi K, Hagihara Y, Taniki N, Kohno K, Sibata S, Miyamoto K, Ishigame H, Chu Po-Sung, Sujino T, Suda W, Hattori M, Matsui M, Okada T, Okano H, Inoue M, Yada T, Kitagawa Y, Yoshimura A, Tanida M, Tsuda M, Iwasaki Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 585 号: 7826 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2425-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 消化管疾患と神経の関わり (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 日本消化管学会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間ネットワークでとらえる内科学 腸内細菌beyond the gut (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 第119回日本内科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自律神経による免疫の制御 腸管-肝臓-脳ネットワークによる腸管恒常性維持機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺谷 俊昭, 三上 洋平, 金井 隆典
  • 学会等名: 日本自律神経学会総会プログラム
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロバイオームの最前線 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 日本女性骨盤底医学会
  • 招待講演
• [学会発表] <基礎研究セミナー> 他分野から学ぶメタボエイジング研究の最先端 腸内細菌と腸脳相関 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 日本眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロバイオーム解析による消化器疾患の病態解明と応用 腸内細菌叢解析による寛解期潰瘍性大腸炎の再燃予測の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大野 恵子, 三上 洋平, 金井 隆典
  • 学会等名: 日本消化器病学会
• [学会発表] 消化管疾患と神経の関わり (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 日本消化管学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌情報を受信するLiver-brain-gut神経反射は腸管制御性T細胞を調整する (2021)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 日本自律神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓－脳－腸管迷走神経反射による腸管制御性T細胞産生機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 日本消化器病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌による免疫・神経反射の臓器連関破綻によるヒト消化器免疫疾患の病態の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会