新世代ビスフェノール胎児期暴露とスーパーエンハンサーから探る低用量効果の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 20H00635
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分63:環境解析評価およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 松島 綾美 九州大学, 理学研究院, 准教授 (60404050)
• 研究分担者: 瀬々 潤 株式会社ヒューマノーム研究所, 本社, 代表取締役社長 (40361539)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 44,330千円 (直接経費: 34,100千円、間接経費: 10,230千円); 2022年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2021年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2020年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
• キーワード: 発現制御 / 生体分子 / 生理活性 / 人体有害物質 / 内分泌撹乱物質 / 微量化学物質 / 活性発現の分子機構 / 受容体化学 / 蛋白質 / 内分撹乱乱物質 / 内分泌かく乱物質

研究開始時の研究の概要

食品容器などのプラスチック原料であるビスフェノールAは、胎児期における極微量の暴露での悪影響、すなわち「低用量効果」が知られる有害環境化学物質でもある。このメカニズム解明は、健康・安全のために必須緊要であり、さらに、新薬開発にもに繋がる重要な課題である。申請者らは、ビスフェノールAが結合するエストロゲン関連受容体γ型(ERRγ)を発見し、これにビスフェノールAの代替である新世代ビスフェノールも結合できることを見出した。本課題研究では、これに基づき、最新のゲノム解析技術を用いて低用量効果の分子基盤を解明する。

研究実績の概要

ヒトは現代社会で様々な化合物を利用して生活している。こうした化合物のなかには、人に悪影響与えるものもある。これらは、有害環境化学物質、いわゆる環境ホルモンとして知られており、様々な化合物が報告されている。なかでも、食品容器などのプラスチック原料であるビスフェノールAは、胎児期における極微量の暴露での生殖系や脳神経系への悪影響、すなわち「低用量効果」が知られる有害環境化学物質でもある。この悪影響のメカニズム解明は、健康・安全のために重要な課題である。申請者らは、これまでに、ビスフェノールAが結合するエストロゲン関連受容体γ型を発見した。さらに、ビスフェノールAの代替、あるいは高機能プラスチックの原料として用いられる新世代ビスフェノールもこの受容体に結合できることを見出した。一方で、エストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体を共発現すると、転写活性が増強されることに気が付いた。これらより「ビスフェノール低用量効果は、転写因子が多数結合するスーパーエンハンサー領域を介し、転写活性を変化させることで生じる」と考えた。本課題研究では、これらの知見に基づき、低用量効果の分子基盤を解明する。
本年度は、第二年度に取得した新世代ビスフェノールに暴露したマウス胎仔脳を用いて、 オープンクロマチン領域を網羅的に解析することができるATAC-seqのデータ解析を進めた。現時点では、胎生10.5、13.5、17.5日の 間でオープンクロマチン領域に差があるという興味深い結果が得られた。これらには、さらに詳細な解析が新たに必要であると考えられた。培養細胞を用いた実験では、新世代ビスフェノールによるエストロゲン受容体およびエストロゲン関連受容体の優位な発現変動はないことが確認され、これらに新世代ビスフェノールが結合し、標的遺伝子に影響があると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] High cytotoxicity of a degraded TBBPA, dibromobisphenol A, through apoptotic and necrosis pathways (2023)
  • 著者名/発表者名: Suyama Keitaro、Kesamaru Hitoshi、Okubo Takashi、Kasatani Kazumi、Tomohara Keisuke、Matsushima Ayami、Nose Takeru
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 9 号: 1 ページ: e13003-e13003
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e13003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estrogen-Related Receptor γ Maintains Pancreatic Acinar Cell Function and Identity by Regulating Cellular Metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.Choi, J., Oh, T. G., 他12名., Matsushima, A., Kim, P., Mun, J., Paik, M., Cho, S., Lee, I., Whitcomb, D.C., Greer, P., Blobner, B., Goodarzi, M.O., Pandol, S.J., Rotter, J.I., NAPS2 Consortium, Fan, W., Bapat, S.P., Zheng, Y., Liddle, C., Yu, R.T., Atkins, A.R., Downes, M., Yoshihara, E., Evans, R.M., Suh, J.M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 163 号: 1 ページ: 239-256
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crystal structure of endocrine-disrupting chemical bisphenol A and estrogen-related receptor γ (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Ayami、Teramoto Takamasa、Kakuta Yoshimitsu
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 171 号: 1 ページ: 23-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvab145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropeptide gene expression in the fetal mouse brain exposed to an endocrine-disrupting chemical (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosose, M., Shirane, K., Ishibashi, T., Ito, K., Tagawa, K., and Matsushima, A.
  • 雑誌名: Peptide Science 巻: 2021 ページ: 2021-2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] スフェノール類が環境ホルモンとして作用する機構を解明―コンピュータシミュレーションを駆使して見出した複雑な作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美
  • 雑誌名: 化学（化学同人） 巻: 77 ページ: 23-26
• [雑誌論文] Bisphenol A derivatives act as novel coactivator-binding inhibitors for estrogen receptor β (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Masaki、Masuya Takahiro、Hosose Mari、Tagawa Koki、Ishibashi Tomoka、Suyama Keitaro、Nose Takeru、Yoshihara Eiji、Downes Michael、Evans Ronald M.、Matsushima Ayami
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 号: 5 ページ: 101173-101173
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct evidence of edge-to-face CH/π interaction for PAR-1 thrombin receptor activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Asai Daisuke、Inoue Naoko、Sugiyama Makiko、Fujita Tsugumi、Matsuyama Yutaka、Liu Xiaohui、Matsushima Ayami、Nose Takeru、Costa Tommaso、Shimohigashi Yasuyuki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 51 ページ: 116498-116498
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design and synthesis of a universal coactivator peptide binding to the estrogen receptor and Nurr1 (2021)
  • 著者名/発表者名: 3.Tagawa, K., Suyama, K., Kesamaru, H., Masuya, T., Nose, T., Matsushima, A.
  • 雑誌名: Peptide Science 2020 巻: 2020 ページ: 123-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the influence of halogenation on the binding of bisphenol A to the estrogen-related receptor γ (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Suyama, S. Kaneko, H. Kesamaru, X. Liu, A. Matsushima, Y. Kakuta, T Okubo, K. Kasatani, T. Nose
  • 雑誌名: Chemical research in toxicology 巻: 33(4) 号: 4 ページ: 889-902
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.9b00379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alanine scanning and characterization of core peptides in Scombridae fish family for construction of Kiss1 super analog (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohga Hirofumi、Akase Fumiko、Sakanoue Ryo、Matsushima Ayami、Ohta Kohei、Matsuyama Michiya
  • 雑誌名: General and Comparative Endocrinology 巻: 288 ページ: 113356-113356
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2019.113356
  • 査読あり
• [学会発表] 乳癌治療のホルモン剤と有害環境化学物質に見られる類似点と相違点 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美
  • 学会等名: 第６回ナノ材料科学・応用研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Next-generation bisphenols disrupt the coactivator’s binding (2022)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美
  • 学会等名: International Congress on Pure & Applied Chemistry Kota Kinabaru 2022
• [学会発表] 幼若マウス脳におけるエストロゲン関連受容体γ型の免疫染色 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美、行武美華、荒巻光汰、仙波和惠
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Halogen-containing Bisphenols strongly bind to Estrogen Receptors、5th International Symposium on Halogen Bonding (2022)
  • 著者名/発表者名: 枡屋宇洋、岩本雅輝、松島綾美
  • 学会等名: 5th International Symposium on Halogen Bonding
  • 招待講演
• [学会発表] アタマがよくなるクスリを作ることは可能か (2022)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美
  • 学会等名: シュレーディンガーの水曜日（サイエンスカフェ）
  • 招待講演
• [学会発表] Structural Insight for the different transcriptional properties against the typical estrogen-response element between estrogen receptor alpha and beta (2022)
  • 著者名/発表者名: 石橋知佳、荒巻光汰、白根共太、松島綾美
  • 学会等名: 第59回ペプチド討論会
• [学会発表] 生体内ハロゲン結合の指標開発を目指した第一原理計算 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤琴音、石橋知佳、松島綾美
  • 学会等名: DV-Xα研究会 2022
• [学会発表] 内分泌撹乱物質を曝露した胎仔マウス脳における神経系遺伝子の発現変動 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細瀬摩利、白根共太、石橋知佳、伊藤琴音、田川幸樹、松島綾美
  • 学会等名: 令和4年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] エストロゲン受容体に強く結合する新世代ビスフェノールの神経モデル細胞を用いた影響解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 多田悠亮、白根共太、荒巻光汰、岩本雅輝、枡屋宇洋、細瀬摩利、石橋知佳、巣山慶太郎、野瀬 健、松島綾美
  • 学会等名: 環境化学物質 3 学会合同大会
• [学会発表] ハロゲン含有リガンドによる生体内ハロゲン結合の系統的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤琴音、石橋知佳、松島綾美
  • 学会等名: 第59回化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] マウス脳におけるエストロゲン受容体β型の標的遺伝子解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白根共太、細瀬摩利、石橋知佳、伊藤琴音、松島綾美
  • 学会等名: 第59回化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] evelopment of a new clipping method for ab initio calculation to evaluate halogen bonds in ligand/receptor protein crystal structures (2021)
  • 著者名/発表者名: 枡屋宇洋、伊藤琴音、石橋知佳、岩本雅輝、田川幸樹、松島綾美
  • 学会等名: 2021International Chemical Congress of Pacific Basin Soieties(Pacifichem2021)
  • 国際学会
• [学会発表] タンパク質結晶構造を用いた生体内ハロゲン結合の指標開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美
  • 学会等名: 分子構造・電子構造物性物理化学研究会2021
  • 招待講演
• [学会発表] Neuropeptide gene expression in the fetal mouse brain exposed to an endocrine-disrupting chemical (2021)
  • 著者名/発表者名: 細瀬摩利、白根共太、石橋知佳、伊藤琴音、田川幸樹、松島綾美
  • 学会等名: 第58回ペプチド討論会
• [学会発表] 第一原理計算を用いた甲状腺ホルモンとその受容体のハロゲン結合解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤琴音
  • 学会等名: 第20回泉屋コロキウム
• [学会発表] ビスフェノールCが示す2つの転写活性：エストロゲン受容体α活性化能とエストロゲン受容体β阻害能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩本雅輝、枡屋宇洋、細瀬摩利、田川幸樹、石橋知佳、松島綾美
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] エストロゲン応答配列として機能するゲノム上の新規反復配列 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石橋知佳、白根共太、細瀬摩利、伊藤琴音、松島綾美
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 新世代ビスフェノールはERβのコアクチベータ結合阻害剤として働く (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩本雅輝、枡屋宇洋、細瀬摩利、石橋知佳、松島綾美
  • 学会等名: 環境ホルモン学会 第19回研究発表会
• [学会発表] タンパク質結晶構造を用いた生体内ハロゲン結合の指標開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤琴音、石橋知佳、細瀬摩利、松島綾美
  • 学会等名: DV-Xα研究会 2021
• [学会発表] ビスフェノール胎仔期暴露によるマウス脳の遺伝子発現変動 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細瀬摩利、田川幸樹、石橋知佳、松島綾美
  • 学会等名: 第58回化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] エストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体が結合するリピート配列と転写活性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石橋知佳、松島綾美
  • 学会等名: 第58回化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] ビスフェノール誘導体の女性ホルモン受容体活性化作用を阻害作用に転換する (2021)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美
  • 学会等名: 光・量子デバイス研究会-革新的材料の創出とデバイス応用-
  • 招待講演
• [学会発表] 有害環境化学物質ビスフェノールC構造に基づく新規なエストロゲン受容体阻害剤 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩本雅輝、巣山慶太郎、野瀬 健、松島綾美
  • 学会等名: 令和３年度日本生化学会 九州支部例会
• [学会発表] 女性ホルモン受容体と核内受容体Nurr1に結合するコアクチベータペプチドの設計と合成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田川幸樹、巣山慶太郎、袈裟丸仁志、枡屋宇洋、野瀬 健、松島綾美
  • 学会等名: 第57回ペプチド討論会
• [学会発表] エストロゲン受容体αとオーファン核内受容体 Nurr1に結合する合成コアクチ ベータペプチドの合理的設計 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田川幸樹、巣山慶太郎、袈裟丸仁志、枡屋宇洋、野瀬 健、松島綾美
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] ビスフェノール構造に基づくエストロゲン受容体の新規アンタゴニストの系統的合成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩本雅輝、巣山慶太郎、野瀬健、松島綾美
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 有環境化学物質に由来する女性ホルモン受容体の阻害剤設計 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松島綾美
  • 学会等名: 光・量子ビーム応用技術調査専門委員会第3回委員会
  • 招待講演
• [学会発表] 三環系ビスフェノールを母体としたエストロゲン受容体アンタゴニストの設計合成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩本雅輝 、巣山慶太郎 、野瀬健、松島綾美
  • 学会等名: 令和2年度日本生化学会九州支部例会
• [備考] 九州大学理学研究院化学部門構造機能生化学研究室ホームページ
  • URL: http://chem.kyushu-univ.jp/biochem/
• [備考] 有害環境化学物質ビスフェノール類の作用機構を解明（プレスリリース）
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/f/45362/21_10_06_01.pdf
• [備考] 九州大学理学研究院化学部門構造機能生化学研究室ホームページ
  • URL: http://lsfb.scc.kyushu-u.ac.jp