GTPの駆動する増殖ストレス緩和システムの分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03165
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42030:動物生命科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐々木 敦朗 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任教授 (80620385)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: エネルギー代謝 / シグナル伝達 / イノシトールリン脂質 / PI5P4K / GTP / 恒常性 / ストレス応答 / がん / 代謝 / がん代謝 / p53 / トランスクリプトーム / プロテオーム

研究開始時の研究の概要

生体の恒常性は、合成と分解のバランスにより保たれている。がん細胞のように増殖の盛んな細胞では、合成が亢進し分解が抑制することが広く知られている。分解には、活性を失ったタンパク質や、細胞内の小器官ミトコンドリアなどを除去し恒常性を保つ役割、栄養飢餓状態において、余剰のタンパク質などを分解し、再利用に用いたり、またエネルギーを取り出す重要な役割がある。そのため増殖細胞は、機能不全タンパクや細胞内小器官の蓄積が起こり、また栄養飢餓に陥りやすくなる。本研究では、合成亢進にともなうストレスを細胞がどのように克服しているのかを、独自に見出したGTPエネルギーを起点にしたシステムから解明を目指す。

研究成果の概要

細胞の増殖に必要なエネルギーを感知するたんぱく質「PI5P4Kβ」に焦点を当てて研究を行った。このたんぱく質がどのように細胞内の信号を制御しているのかを解明するため、生化学的な分析とデータ解析を行い、ストレス下で細胞がどのように成長するのか新しい仕組みを発見した。さらに、これらの成果は、細胞が遭遇する様々なストレス状況にどう対応しているのか、そのメカニズムを明らかにする手がかりを提供するものとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ストレス条件下において、細胞の成長やエネルギー管理に重要な役割を果たすたんぱく質「PI5P4Kβ」の働きを理解することに貢献した。これにより、がん細胞の成長を制御する新たな治療方法の開発につながる可能性がもたらされた。細胞のエネルギー感知機能についての知見は、がん治療だけでなく、一般的な病気の理解にも応用できるため、広範な社会的意義が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Homogeneous luminescent quantitation of cellular guanosine and adenosine triphosphates (GTP and ATP) using QT-LucGTP&ATP assay (2023)
  • 著者名/発表者名: Kopra Kari、Mahran Randa、Yli-Hollo Titta、Tabata Sho、Vuorinen Emmiliisa、Fujii Yuki、Vuorinen Iida、Ogawa-Iio Aki、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Sasaki Atsuo T.、H?rm? Harri
  • 雑誌名: Analytical and Bioanalytical Chemistry 巻: 415 号: 27 ページ: 6689-6700
  • DOI: 10.1007/s00216-023-04944-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multimodal action of KRP203 on phosphoinositide kinases in vitro and in cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiki、Davis Mindy I.、Sumita Kazutaka、Zheng Yuxiang、Kofuji Satoshi、Sasaki Mika、Hirota Yoshihisa、Pragani Rajan、Shen Min、Boxer Matthew B.、Takeuchi Koh、Senda Toshiya、Simeonov Anton、Sasaki Atsuo T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 679 ページ: 116-121
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.08.050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional molecular evolution of a <scp>GTP</scp> sensing kinase: <scp>PI5P4Kβ</scp> (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Koh、Senda Miki、Ikeda Yoshiki、Okuwaki Koji、Fukuzawa Kaori、Nakagawa So、Sasaki Mika、Sasaki Atsuo T.、Senda Toshiya
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 290 号: 18 ページ: 4419-4428
  • DOI: 10.1111/febs.16763
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The GTP responsiveness of PI5P4Kβ evolved from a compromised trade-off between activity and specificity (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Koh、Ikeda Yoshiki、Senda Miki、Harada Ayaka、Okuwaki Koji、Fukuzawa Kaori、Nakagawa So、Yu Hong Yang、Nagase Lisa、Imai Misaki、Sasaki Mika、Lo Yu-Hua、Ito Doshun、Osaka Natsuki、Fujii Yuki、Sasaki Atsuo T.、Senda Toshiya
  • 雑誌名: Structure 巻: 30 号: 6 ページ: 886-899.e4
  • DOI: 10.1016/j.str.2022.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Beyond Warburg: LDHA activates RAC for tumour growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Osaka Natsuski、Sasaki Atsuo T.
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 号: 12 ページ: 1623-1625
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00709-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Divergent Mechanisms Activating RAS and Small GTPases Through Post-translational Modification (2021)
  • 著者名/発表者名: Osaka Natsuki、Hirota Yoshihisa、Ito Doshun、Ikeda Yoshiki、Kamata Ryo、Fujii Yuki、Chirasani Venkat R.、Campbell Sharon L.、Takeuchi Koh、Senda Toshiya、Sasaki Atsuo T.
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 8 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3389/fmolb.2021.707439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SI-MOIRAI: a new method to identify and quantify the metabolic fate of nucleotides (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiki、Hirayama Akiyoshi、Kofuji Satoshi、Hirota Yoshihisa、Kamata Ryo、Osaka Natsuki、Fujii Yuki、Sasaki Mika、Ikeda Satsuki、Smith Eric P、Bachoo Robert、Soga Tomoyoshi、Sasaki Atsuo T
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 170 号: 6 ページ: 699-711
  • DOI: 10.1093/jb/mvab077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting Energy Metabolism to Overcome Therapeutic Resistance of Glioblastoma and Tumor-associated Edema (2021)
  • 著者名/発表者名: Dasgupta Biplab、Hirota Yoshihisa、Fujii Yuki、Osaka Natsuki、Ito Doshun、Plas David R.、Sasaki Atsuo T.
  • 雑誌名: Gliomas 巻: 1 ページ: 121-138
  • DOI: 10.36255/exonpublications.gliomas.2021.chapter7
  • ISBN: 9780645001747
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging Roles of Wild-type and Mutant IDH1 in Growth, Metabolism and Therapeutics of Glioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Garrett Matthew、Fujii Yuki、Osaka Natsuki、Ito Doshun、Hirota Yoshihisa、Sasaki Atsuo T.
  • 雑誌名: Gliomas 巻: 1 ページ: 61-78
  • DOI: 10.36255/exonpublications.gliomas.2021.chapter4
  • ISBN: 9780645001747
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Fueling the Way-The Role of Localized GTP Synthesis in Renal Cell Carcinoma Metastasis. (Posters). (2024)
  • 著者名/発表者名: Aki Ogawa-Iio.(Mentor: Atsuo Sasaki).
  • 学会等名: 13TH ANNUAL RESEARCH SYMPOSIUM DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting the GTP sensing kinase PI5P4Kβ to sensitize oxidative and nutrient stresses to suppress the metastatic potential of invasive cancer cells. (Posters). (2024)
  • 著者名/発表者名: Fujii Yuki. (Mentor: Atsuo Sasaki).
  • 学会等名: 13TH ANNUAL RESEARCH SYMPOSIUM DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of DNA damage response-related genes as biomarkers for castrationresistant prostate cancer. (Posters). (2024)
  • 著者名/発表者名: Oshima Masashi. (Mentor: Atsuo Sasaki).
  • 学会等名: 13TH ANNUAL RESEARCH SYMPOSIUM DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE
  • 国際学会
• [学会発表] GTP-sensor PI5P4Kβ counteracts anabolic stresses by lysosomal acidification.(Poster). (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Ikeda, Risa Kawaguchi, Yoshihisa Hirota, Shun Kageyama, Akiyoshi Hirayama, Kazutaka Sumita,Mikako Warren, Yuki Fujii, Mika Sasaki, Kensuke Tateishi, Manabu Natsumeda, Tomoyoshi Soga, Takahisa Nakamura, Diego Perez-Tilve, Koh Takeuchi, Toshiya Senda, Atsuo T. Sasaki.
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA on Molecular and Cellular Biology Tumor Metabolism (B3)
  • 国際学会
• [学会発表] Fueling the Way-The Role of Localized GTP Synthesis in Renal Cell Carcinoma Metastasis.(Poster) . (2024)
  • 著者名/発表者名: Aki OGAWA-IIO, Kari Kopra, Harri H, Satoshi Ogasawara, Ryo Kamata, Atsuo T Sasaki.
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA on Molecular and Cellular Biology Tumor Metabolism (B3)
  • 国際学会
• [学会発表] Workshop 2: Metabolic Targets and Vulnerabilities. Fueling the Way-The Role of Localized GTP Synthesis in Renal Cell Carcinoma Metastasis.(Presentation). (2024)
  • 著者名/発表者名: Aki Ogawa-Iio, Ryo Kamata, Hirofumi Yoshino, Kara Wolfe, Satoshi Kofuji, Harri H, Kari Kopra, Titta Yli-Hollo, Osamu Ogawa, Eijiro Nakamura, Takeshi Kobayashi,Satoshi Ogasawara, Takeshi Murata, Koh Takeuchi, Toshiya Senda, Tomoyoshi Soga, Akiyoshi Hirayama, Laura M Machesky, Atsuo T Sasaki.
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA on Molecular and Cellular Biology Tumor Metabolism (B3)
  • 国際学会
• [学会発表] G-SHINE プローブによる細胞内GTP 局在可視化法とその応用(口頭発表). (2023)
  • 著者名/発表者名: 飯尾 亜樹、Kari Kopra、Harri H、小笠原 諭、鎌田 諒、佐々木 敦朗.
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会
• [学会発表] 時空間マルチスケール分析が照らすGTPエネルギー代謝の未踏領域（口頭発表） (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木敦朗
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] プロドラッグ・ミコフェノール酸モフェチルは非肝臓細胞でも活性化されるのか？(口頭発表) (2023)
  • 著者名/発表者名: 大田祐誠,佐々木敦朗
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会
• [学会発表] Targeting the GTP sensing kinase PI5P4Kβ to sensitize oxidative and nutrient stresses to suppress the metastatic potential of invasive cancer cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Fujii, Aki Iio (Ogawa), Shun Kageyama, Sho Tabata, Kazutaka Sumita, Mika Sasaki, Ko Takeuchi, Toshiya Senda, Atsuo T. Sasaki.
  • 学会等名: CANCER METASTASIS RESEARCH SYMPOSIUM.
  • 国際学会
• [学会発表] At the Front of Cancer Metastasis -A Dynamic Role of Energy Metabolism(Presentations). (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsuo T Sasaki.
  • 学会等名: CANCER METASTASIS RESEARCH SYMPOSIUM.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fueling the way-The Role of Localized GTP Synthesis in Cancer Metastasis(Presentations). (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsuo T Sasaki.
  • 学会等名: CANCER METASTASIS RESEARCH SYMPOSIUM.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting the GTP sensing kinase PI5P4Kβ to sensitize oxidative and nutrient stresses to suppress the metastatic potential of invasive cancer cells. (Posters). (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Fujii, Aki Ogawa-lio, Shun Kageyama, Sho Tabata, Kazutaka Sumita, Mika Sasaki, Ko Takeuchi, Toshiya Senda, Atsuo Sasaki.
  • 学会等名: CANCER METASTASIS RESEARCH SYMPOSIUM.
  • 国際学会
• [学会発表] Inosine monophosphate dehydrogenase drives "leadership" in collective cell migration of glioblastoma.(Posters) (2023)
  • 著者名/発表者名: Aki Ogawa-lio, Satoshi Kofuji, Kari Kopra, Harri H, Satoshi Ogasawara,Atsuo Sasaki.
  • 学会等名: CANCER METASTASIS RESEARCH SYMPOSIUM.
  • 国際学会
• [学会発表] Role of GTP metabolism in human health and diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsuo Sasaki
  • 学会等名: Scienc-Ome
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of GTP metabolism in human health and diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsuo Sasaki
  • 学会等名: Invited speaker at the Cutting-Edge Biotechnology Laboratory Exploration
  • 招待講演
• [学会発表] Role of GTP metabolism in human health and diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsuo Sasaki
  • 学会等名: Department of Internal Medicine (DOIM) Research Conference
  • 招待講演
• [学会発表] Role of GTP metabolism in human health and diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsuo Sasaki
  • 学会等名: 2022 Cancer Symposium for Sub-Cellular Dynamics, University of Cincinnati Cancer Center
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GTP Energy Metabolism and Brain Tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 敦朗
  • 学会等名: Northwestern University, Basic Research Seminar Series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生命のしなやかさと進化の鍵;GTPレジリエンス研究が拓く未来 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 敦朗
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会;GTPワークショップ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GTP Energy Metabolism and Cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 敦朗
  • 学会等名: WFBCCC-Grand Round Seminar_Wake Forest School of Medicine
  • 招待講演
• [学会発表] GTPエネルギーによる新たな遺伝子発現と代謝調節メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 敦朗
  • 学会等名: 第２回鶴岡カンファレンス2020
  • 招待講演
• [学会発表] GTP代謝研究の夜明け前 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 敦朗
  • 学会等名: 第４３回分子生物学会年会 ワークショップ「細胞のエネルギー制御の進化と多様化」
  • 国際学会 / 招待講演