多様な選択的オートファジーの分子基盤と生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03213
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43030:機能生物化学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 森下 英晃 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90783499)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2021年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2020年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: オートファジー / リソソーム / 恒常性維持 / 選択的オートファジー / 細胞内品質管理 / ユビキチン / ゼブラフィッシュ / 細胞内分解 / マウス / 液滴

研究開始時の研究の概要

オートファジーは特定の細胞内成分を特異的に識別して分解することができる。この選択的オートファジーと呼ばれる作用は近年、様々な疾患の発症抑制に関与することが示唆されてきているが、生体内で選択的オートファジーによってどのような基質がどのような分子メカニズムで分解されているのかはほとんど解明されていない。そこで本研究では、独自に開発した選択的オートファジー阻害マウスやゼブラフィッシュを用いて、生体内における選択的細胞内分解の分子基盤およびその生理的意義の解明をめざす。本研究によって、生理的・病態生理的条件下における細胞内分解の包括的理解が進むことが期待される。

研究成果の概要

オートファジーは細胞内の特定の成分を効率よく分解することができる。この選択的オートファジーと呼ばれる作用は近年、様々な疾患の発症抑制に関与することが示唆されてきているが、生体内で選択的オートファジーによってどのような基質がどのような分子メカニズムで分解されているのかはほとんど不明であった。本研究では、選択的オートファジー阻害法を独自に確立することで、生体内における選択的オートファジーの基質を網羅的に同定した。今後、本技術を用いることで、生理的・病態生理的条件下における細胞内分解の包括的理解につながることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、選択的オートファジーの破綻は神経変性疾患（パーキンソン病、萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、βプロペラ蛋白関連神経変性症、Vici症候群等）、腫瘍、感染症等の様々な疾患と関連することが示唆されている。本研究では生体内での選択的オートファジーの役割を基質レベルで解析するツールを開発できたため、今後、本ツールを各種ストレス下や疾患モデルでの解析に適用していくことで、選択的オートファジー不全疾患の病態の解明や、予防・治療法のシーズ同定つなげていくことができる。

研究成果

• [雑誌論文] Role of autophagy in the eye: from physiology to disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Morishita Hideaki
  • 雑誌名: Current Opinion in Physiology 巻: 30 ページ: 100592-100592
  • DOI: 10.1016/j.cophys.2022.100592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of autophagy in liver diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Morishita H, Komatsu M.
  • 雑誌名: Current Opinion in Physiology 巻: 30 ページ: 100594-100594
  • DOI: 10.1016/j.cophys.2022.100594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 水晶体における大規模オルガネラ分解の分子機構と生理的意義の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森下英晃
  • 雑誌名: 日本白内障学会誌 巻: 34 号: 1 ページ: 11-14
  • DOI: 10.14938/cataract.34-001
  • ISSN: 0915-4302, 2188-613X
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of phase-separated p62 bodies by ULK1 activates a redox-independent stress response (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda R, Noshiro D, Morishita H, Takada S, Kageyama S, Fujioka Y, Funakoshi T, Komatsu-Hirota S, Arai R, Ryzhii E, Abe M, Koga T, Nakao M, Sakimura K, Horii A, Waguri S, Ichimura Y, Noda NN, Komatsu M.
  • 雑誌名: bioExiv 巻: 1 ページ: 521356-521356
  • DOI: 10.1101/2022.12.21.521356
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 肺の恒常性の維持：肺サーファクタントとオートファジー (2022)
  • 著者名/発表者名: 森下英晃
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 42(6) ページ: 633-638
• [雑誌論文] Regulation of ER‐derived membrane dynamics by the DedA domain‐containing proteins VMP1 and TMEM41B (2022)
  • 著者名/発表者名: Hama Yutaro、Morishita Hideaki、Mizushima Noboru
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 23 号: 2 ページ: 0-0
  • DOI: 10.15252/embr.202153894
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new insight into the lens: cytosolic PLAAT phospholipases degrade organelles to make the lens transparent (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishita Hideaki、Eguchi Tomoya、Mizushima Noboru
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 17 号: 9 ページ: 2645-2647
  • DOI: 10.1080/15548627.2021.1950372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishita Hideaki、Eguchi Tomoya、Tsukamoto Satoshi、Sakamaki Yuriko、Takahashi Satoru、Saito Chieko、Koyama-Honda Ikuko、Mizushima Noboru
  • 雑誌名: Nature 巻: 592 号: 7855 ページ: 634-638
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03439-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] 水晶体の透明化に必要な大規模細胞小器官分解を担う新規分解機構の発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森下英晃, 江口智也, 水島昇
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 2113-2116
• [学会発表] 選択的オートファジーにより分解される新規超分子複合体の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 来栖玲央, 藤本侑生, 森下英晃, 高田周平, 和栗聡, 小松雅明
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会 第78回学術講演会
• [学会発表] ULK1 キナーゼによる p62 の液―液相分離制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田良, 一村義信, 森下英晃, 能代大輔, 船越智子, 小松聡子, 野田展生, 小松雅明
  • 学会等名: 日本Cell Death学会 第30回学会学術集会
• [学会発表] Proteomic approaches to purified p62-bodies and selective autophagy-deficient mice identify a novel substrate for p62-mediated selective autophagy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morishita H, Kurusu R, Fujimoto Y, Takada S, Komatsu M
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Autophagy
  • 国際学会
• [学会発表] 水晶体における全オルガネラ分解現象の分子機構と意義の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森下英晃
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 肺の恒常性 オートファジーとサーファクタント (2022)
  • 著者名/発表者名: 森下英晃
  • 学会等名: 日本肺サーファクタント・界面医学会第58回学術研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Proteomic approach of purified p62-body and selective autophagy-defective mice reveals a novel p62-mediated selective autophagy (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M, Kurusu R, Fujimoto Y, Morishita H
  • 学会等名: EMBO Autophagy meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p62液滴精製による新規選択的オートファジー基質の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 侑生, 来栖 玲央, 森下 英晃, 小松 雅明
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 日本生化学会奨励賞受賞記念講演：水晶体における大規模細胞小器官分解の分子機構と生理的意義の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森下 英晃
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Ken-ichi Arai Award 2021受賞記念講演：Physiological roles and molecular mechanisms of autophagy-dependent and independent degradation systems in vertebrates. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Morishita
  • 学会等名: The 27th East Asia Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 肝胆膵 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森下英晃、小松雅明
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: アークメディア
• [備考] 生体内における多様な細胞内分解現象のメカニズムを解明し、疾患の理解・治療への貢献を目指す
  • URL: https://goodhealth.juntendo.ac.jp/medical/000159.html
• [備考] 森下英晃講師が令和4年度 科学技術分野 文部科学大臣表彰 若手科学者賞を受賞
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20220408-01.html