血管透過性を抑制する新機序で作用する炎症疾患治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 20H03382
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 欣晃 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (50444500)
• 研究分担者: 青枝 大貴 大阪大学, 微生物病研究所, 特任准教授 (10324344) ; 櫻井 文教 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (70370939)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 重症感染症 / 炎症性疾患 / 血管透過性 / 血管内皮細胞 / 敗血症 / 炎症 / 治療薬 / 炎症疾患

研究開始時の研究の概要

炎症疾患の病態は、①病原体への暴露、②血管・免疫系の活性化、③炎症性サイトカイン産生、④血管透過性亢進、のプロセスが順に起こり誘導される。これまでプロセス①-③を抑制する、抗生物質、ステロイド、抗サイトカイン抗体などの優れた治療薬が開発されてきたが、これらを用いてなお治療できない炎症疾患は多い。本研究では、これまで治療薬の存在しなかったプロセス④血管透過性亢進を抑制する新機序薬を開発し、重症感染症を含む炎症疾患の治療効果を検証する。

研究成果の概要

重症感染症に起因する敗血症では、血管透過性の過剰な亢進により致死的病態が誘導される。今回は、血管透過性を抑制するRobo4発現の促進により敗血症病態を緩和できるかを解析した。遺伝子改変マウスを用いた解析から、Robo4の内皮細胞特異的な過剰発現により敗血症マウスの死亡率を低減できることが示された。Robo4の発現調節メカニズムの解析から、ALK1シグナルがRobo4発現を抑制することが示された。さらにALK1阻害剤が、Robo4発現の促進を介して、敗血症マウスの血管透過性と死亡率を抑制した。これらの結果から、Robo4発現促進薬で血管透過性を抑制し、敗血症病態を緩和できることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性疾患の病態は、病原体への暴露、血管・免疫系の活性化、炎症性サイトカイン産生、血管透過性亢進等のプロセスを経て誘導される。これまで最初の３プロセスを抑制する治療薬として、抗生物質、ステロイド、抗サイトカイン薬が開発されてきたが、これらを用いてなお重症感染症・炎症性疾患の制圧は難しい状況にあった。本研究では未だ治療薬のない「血管透過性亢進」を抑制する新機序薬を提案し、血管透過性を抑制する分子の発現を高める低分子薬を同定し、同低分子薬で敗血症マウスの血管透過性と死亡率を抑制できることを証明した。本研究成果により、血管透過性が重症感染症・炎症性疾患に対する新たな治療標的となることを提案できた。

研究成果

• [雑誌論文] Potential Therapeutic Strategies and Drugs That Target Vascular Permeability in Severe Infectious Diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Okada Yoshiaki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 47 号: 3 ページ: 549-555
  • DOI: 10.1248/bpb.b24-00028
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2024-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx1 is upregulated by STAT3 and promotes proliferation of neonatal rat cardiomyocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Shota、Tanaka Shota、Kametani Yusuke、Umeda Ayaka、Nishinaka Kosuke、Egawa Kaho、Okada Yoshiaki、Obana Masanori、Fujio Yasushi
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 11 号: 23
  • DOI: 10.14814/phy2.15872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of Robo4 expression by SMAD signaling suppresses vascular permeability and mortality in endotoxemia and COVID-19 models (2023)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Yoneda A, Tokunoh N, Masaki T, Shirakura K, Kinoshita M, Hashimoto R, Shigesada N, Takahashi J, Tachibana M, Tanaka S, Obana M, Hino N, Ikawa M, Tsujikawa K, Ono C, Matsuura Y, Kidoya H, Takakura N, Kubota Y, Doi T, Takayama K, Yoshioka Y, Fujio Y, Okada Y.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 3
  • DOI: 10.1073/pnas.2213317120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 disrupts respiratory vascular barriers by suppressing Claudin-5 expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Rina、Takahashi Junya、Shirakura Keisuke、Funatsu Risa、Kosugi Kaori、Deguchi Sayaka、Yamamoto Masaki、Tsunoda Yugo、Morita Maaya、Muraoka Kosuke、Tanaka Masato、Kanbara Tomoaki、Tanaka Shota、Tamiya Shigeyuki、Tokunoh Nagisa、Kawai Atsushi、Ikawa Masahito、Ono Chikako、Tachibana Keisuke. et al
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 38
  • DOI: 10.1126/sciadv.abo6783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid cell-specific ablation of Runx2 gene exacerbates post-infarct cardiac remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu M, Matsumoto K, Ashizuka M, Kumagai S, Tanaka S, Nakae T, Yokota K, Kominami S, Kajiura R, Okuzaki D, Motooka D, Shiraishi A, Abe T, Matsuda H, Okada Y, Maeda M, Seno S, Obana M, Fujio Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 16656-16656
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21202-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of OASIS/CREB3L1 in podocytes contributes to the disturbance of kidney homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake Yoshiaki、Obana Masanori、Yamamoto Ayaha、Noda Shunsuke、Tanaka Koki、Sakai Hibiki、Tatsumoto Narihito、Makino Chihiro、Kanemoto Soshi、Shioi Go、Tanaka Shota、Maeda Makiko、Okada Yoshiaki、Imaizumi Kazunori、Asanuma Katsuhiko、Fujio Yasushi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 734-734
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03709-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCL10 is a novel anti‐angiogenic factor downstream of p53 in cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Wahyuni T, Tanaka S, Igarashi R, Miyake Y, Yamamoto A, Mori S, Kametani Y, Tomimatsu M, Suzuki S, Yokota K, Okada Y, Maeda M, Obana M, Fujio Y.
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 10 号: 9
  • DOI: 10.14814/phy2.15304
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Yes‐associated protein activation potentiates glycogen synthase kinase‐3 inhibitor‐induced proliferation of neonatal cardiomyocytes and iPS cell‐derived cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kametani Y, Tanaka S, Wada Y, Suzuki S, Umeda A, Nishinaka K, Okada Y, Maeda M, Miyagawa S, Sawa Y, Obana M, Fujio Y.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 237 号: 5 ページ: 2539-2549
  • DOI: 10.1002/jcp.30724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 血管内皮バリアを標的とする重症感染症治療薬の開発 (2024)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
  • 招待講演
• [学会発表] SARS-CoV-2が血管内皮バリア破綻を誘導する分子メカニズムの解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 早川玲菜、髙橋潤也、橋本里菜、渡邉幸夫、高山和雄、藤尾慈、岡田欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 血管内皮バリアを強化する戦略でのCOVID-19治療の可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森田真綾、高山和雄、吉岡靖雄、藤尾慈、岡田欣晃
  • 学会等名: 第１回新型コロナウイルス研究集会
• [学会発表] 血管内皮細胞間の接着を標的とする重症感染症治療薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃、高山和雄、吉岡靖雄、近藤昌夫、藤尾慈
  • 学会等名: 生理学研究所 上皮細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管を標的とする疾患治療戦略の提案 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: 日本血管生物医学会 第 3 回血管研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Upregulation of Robo4 reduces vascular permeability and mortality in endotoxemia and COVID-19 models (2023)
  • 著者名/発表者名: Maaya Morita, Aki Yoneda, Nagisa Tokunoh, Tatsumi Masaki, Keisuke Shirakura, Rina Hashimoto, Hiroyasu Kidoya, Nobuyuki Takakura, Yoshiaki Kubota, Kazuo Takayama, Yasuo Yoshioka, Yasushi Fujio, Yoshiaki Okada
  • 学会等名: ICoLA 2023/Asia-Australia Vascular Biology Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Development of small molecules that bind to Claudin-5 and control blood-brain barrier (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Inoue, Kousuke Muraoka, Jumpei Taguchi, Satomi Tomita, Hiroyuki Takeda, Takefumi Doi, Keisuke Tachibana, Masuo Kondoh, Takamitsu Hosoya, Yasushi Fujio, Yoshiaki Okada
  • 学会等名: ICoLA 2023/Asia-Australia Vascular Biology Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 血管を標的とする重症感染症・炎症性疾患治療薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: 第20回 鈴鹿病態薬学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Robo4 が感染症病態の悪化を抑制する新規メカニズムの探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 髙山結衣、田中雅人、高山和雄、藤尾慈、岡田欣晃
  • 学会等名: 第73回日本薬学会関西支部 総会・大会
• [学会発表] 血管透過性を標的とする重症感染症治療薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃、高山和雄、吉岡靖雄、近藤昌夫、藤尾慈
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管透過性を標的とする疾患治療薬の可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: 第14回スクリーニング学研究会 プレカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 重症感染症における血管内皮バリアの破綻と制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: CVMW2023
  • 招待講演
• [学会発表] 血管透過性抑制分子Robo4の発現を促進する重症感染症治療薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森田真綾、米田安希、徳納渚沙、正木辰実、橋本里菜、高山和雄、吉岡靖雄、藤尾慈、岡田欣晃
  • 学会等名: 第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 血管透過性を標的とする重症感染症治療薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田 欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管安定化分子Robo4が炎症性疾患を緩和するメカニズムの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 雅人、白倉 圭佑、松井 美紀、渡邉 幸夫、髙山 結衣、土井 健史、高山 和雄、藤尾 慈、岡田 欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 血液脳関門を制御して脳内薬物送達を促進するClaudin-5結合分子の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 采人、村岡 康介、田口 純平、冨田 里美、竹田 浩之、池田 幸樹、 土井 健史、橘 敬佑、近藤 昌夫、細谷 孝充、藤尾 慈、岡田 欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] SARS-CoV-2による血管内皮バリア破綻機構の解明と抑制薬の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 潤也、橋本 里菜、高山 和雄、橘 敬祐、近藤 昌夫、藤尾 慈、岡田 欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] SARS-CoV-2が肺血管の内皮細胞バリアに与える影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 潤也、橋本 里菜、高山 和雄、藤尾 慈、岡田 欣晃
  • 学会等名: 第22回 Pharmaco-Hematology シンポジウム
• [学会発表] SARS-CoV-2による肺血管バリア機能の制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田 欣晃、高橋 潤也、橋本 里菜、藤尾 慈、高山 和雄
  • 学会等名: CVMW2022 心血管代謝週間
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科 臨床薬効解析学分野
  • URL: https://okadabos.wixsite.com/website
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科
  • URL: https://www.phs.osaka-u.ac.jp/research/researcherDetail.php?id=34
• [備考] 大阪大学薬学研究科HP
  • URL: https://www.phs.osaka-u.ac.jp/research/researcherDetail.php?id=34
• [産業財産権] 血管内皮バリア破綻の阻害剤及びその使用 (2023)
  • 発明者名: 高山和雄、岡田欣晃、他
  • 権利者名: 国立大学法人 大阪大学、京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国