硫酸化糖鎖の合成異常に起因する疾患糖鎖生物学

• 研究課題/領域番号: 20H03386
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 北川 裕之 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (40221915)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: コンドロイチン硫酸 / プロテオグリカン / グリコサミノグリカン / ガンの増殖・転移 / 表皮幹細胞 / 乾癬 / Raine 症候群 / FAM20C / 乳がん / 糖鎖シグナル / Raine症候群 / 骨芽細胞 / ヘパラン硫酸 / 糖鎖生物学 / 炎症 / 老化 / 硫酸化硫酸 / ガン抑制遺伝子

研究開始時の研究の概要

生体を構成する細胞の表面あるいは細胞同士の間隙には糖鎖が豊富に存在します。糖鎖の中でもグリコサミノグリカンと呼ばれる硫酸化糖鎖は、細胞の中に様々なシグナルを入力したり、個体あるいは細胞の恒常性を維持しています。これらのシグナルを細胞に的確に伝達するために硫酸化糖鎖の合成や分解は厳密に制御されており、その異常は細胞の形質を変化させ、種々な疾患の病態に関わると考えられています。本研究では、硫酸化糖鎖による細胞機能制御とその破綻による疾患との関りを明らかにすることを目指しています。

研究成果の概要

硫酸化糖鎖の一種であるコンドロイチン硫酸(CS)プロテオグリカンは、細胞表面や細胞外マトリックスに存在し、様々な生命活動の制御に関わっている。その多彩な機能の多くは、多様な合成酵素の発現制御によって作られるCS鎖の構造に依存する。本研究では、６-硫酸化コンドロイチンを合成するコンドロイチン6-硫酸基転移酵素-1遺伝子を欠損したマウスでは野生型マウスと比べて皮膚の肥厚が認められ、この原因が表皮幹細胞の増殖亢進によることを明らかにした。また逆に、６-硫酸化コンドロイチンを増やしたマウスは、骨硬化症を発症した。さらに、CSがROR1を介して乳がん細胞の悪性度を高めている可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究から、コンドロイチン硫酸鎖の合成異常が、表皮幹細胞の増殖や骨代謝に影響を与え、疾患を発症する原因となることや、がん細胞の増殖・浸潤過程でもコンドロイチン硫酸鎖がシグナル分子として機能することが明らかとなった。本研究の成果は、コンドロイチン硫酸鎖の発現や構造をコントロールすることによって、表皮幹細胞の増殖や骨代謝、さらにがん細胞の増殖・浸潤が制御可能であることを示し、学術的にも意義深い。また、従来の作用点とは全く異なる革新的な治療薬の開発が可能になると思われる。

研究成果

• [国際共同研究] サスカチュワン大学(カナダ)
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学/リード大学(英国)
• [国際共同研究] CNR/フローレンス大学(イタリア)
• [国際共同研究] サスカチュワン大学(カナダ)
• [国際共同研究] カルガリー大学(カナダ)
• [雑誌論文] Synthesis of biotinylated chondroitin sulfate DA and AD tetrasaccharides composed of hetero-type disaccharide units, and their interactions with the mAb MO-225. (2023)
  • 著者名/発表者名: Uemura, A., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Tamura, J.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 81 ページ: 117191-117191
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influences of amino-terminal modifications on amyloid fibril formation of human serum amyloid A. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Takarada, T., Nadanaka, S., Kojima, R., Hosoi, K., Machiba, Y., Kitagawa, H., and Yamada, T.
  • 雑誌名: Arch. Biochem. Biophys. 巻: 742 ページ: 109615-109615
  • DOI: 10.1016/j.abb.2023.109615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfates Control Invasiveness of the Basal-like Breast Cancer Cell Line MDA-MB-231 through ROR1. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., Tamura, J., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Front. Oncol. 巻: 12 ページ: 914838-914838
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.914838
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide CRISPR screen for HSV-1 host factors reveals PAPSS1 contributes to heparan sulfate synthesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takeshi、Sato Yoshitaka、Okuno Yusuke、Goshima Fumi、Mikami Tadahisa、Umeda Miki、Murata Takayuki、Watanabe Takahiro、Watashi Koichi、Wakita Takaji、Kitagawa Hiroshi、Kimura Hiroshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 694-694
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03581-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin sulfate proteoglycan is a potential target of memantine to improve cognitive function via the promotion of adult neurogenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda, S., Yamada, J., Iinuma, K. M., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Jinno, S.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. 巻: 179 ページ: 4857-4877
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered sulfation status of FAM20C-dependent chondroitin sulfate is associated with osteosclerotic bone dysplasia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koike, T., Mikami, T., Tamura, J., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 13 号: 1 ページ: 7952-7952
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35687-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate Glycosaminoglycans Regulate Distinct Cell Surface Receptor-Mediated Neuronal Functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami Tadahisa、Kitagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 巻: 33 号: 191 ページ: E11-E16
  • DOI: 10.4052/tigg.2004.1E
  • NAID: 130007974651
  • ISSN: 0915-7352, 1883-2113
  • 年月日: 2021-01-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleavage of Syndecan-1 Promotes the Proliferation of the Basal-like Breast Cancer Cell Line BT-549 via Akt SUMOylation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., Bai, Y., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Front. Cell Dev. Biol. 巻: 9 ページ: 659428-659428
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.659428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin 6-sulphate is required for neuroplasticity and memory in ageing (2021)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Gigout S, Molinaro A, Naito-Matsui Y, Hilton S, Foscarin S, Nieuwenhuis B, Tan CL, Verhaagen J, Pizzorusso T, Saksida LM, Bussey TM, Kitagawa H, Kwok JCF, Fawcett JW
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 26 号: 10 ページ: 5658-5668
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01208-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ChGn-2 plays a cardioprotective role in heart failure caused by acute pressure overload (2021)
  • 著者名/発表者名: Haryono A, Koji Ikeda, Nugroho DB, Ogata T, Tsuji Y, Matoba S, Moriwaki K, Kitagawa H, Igarashi M, Hirata KI, Emoto N
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: - 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.121.023401
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyaluronan degradation and release of a hyaluronan-aggrecan complex from perineuronal nets in the aged mouse brain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugitani, K., Egorova, D., Mizumoto, S., Nishio, S., Yamada, S., Kitagawa, H., Oshima, K., Nadani, S., Matsuda, T., and Miyata, S.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1865 (2) ページ: 129804-129804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vulnerability to shear stress caused by altered peri-endothelial matrix is a key feature of Moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, M., Nadanaka,, S., Soga M., Sugiyama, T., Serigaya S., Shimano, K., Ichinose, F., Nakamura, T., Maeda, T., Houkin, K., Era, T., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 1552-1552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81282-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin 6-sulfate represses keratinocyte proliferation in mouse skin, which is associated with psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa, K., Nadanaka, S., Kadomatsu, K., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 号: 1 ページ: 114-114
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01618-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate N -acetylgalactosaminyltransferase-2 Impacts Foam Cell Formation and Atherosclerosis by Altering Macrophage Glycosaminoglycan Chain (2021)
  • 著者名/発表者名: Adhikara Imam Manggalya、Yagi Keiko、Mayasari Dyah Samti、Suzuki Yoko、Ikeda Koji、Ryanto Gusty Rizky Teguh、Sasaki Naoto、Rikitake Yoshiyuki、Nadanaka Satomi、Kitagawa Hiroshi、Miyata Okiko、Igarashi Michihiro、Hirata Ken-ichi、Emoto Noriaki
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 41 号: 3 ページ: 1076-1091
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.315789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct effects of chondroitin sulfate on hematopoietic cells and the stromal microenvironment in bone marrow hematopoiesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Katagiri, Shun Uemura, Takashi Ushiki, Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Tadahisa Mikami, Asami Kawasaki, Hajime Ishiguro, Tomoyuki Tanaka, Hirohito Sone, Hiroshi Kitagawa, Michihiro Igarashi, Atsushi Iwama, Masayoshi Masuko
  • 雑誌名: Experimental hematology 巻: 96 ページ: 52-62
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2021.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased ADAM17 expression in the lungs of α-Klotho reduced mouse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiko Akasaka-Manya, Hiroshi Manya, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa , Yoshitaka Kondo, Akihito Ishigami and Tamao Endo
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: - 号: 5 ページ: 483-493
  • DOI: 10.1093/jb/mvz113
  • NAID: 40022226796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant glycosaminoglycan biosynthesis by tumor suppressor EXTL2 deficiency promotes liver inflammation and tumorigenesis through Toll-like 4 receptor signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Satomi Nadanaka, Taishi Hashiguchi, Hiroshi Kitagawa
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: - 号: 6 ページ: 8385-8401
  • DOI: 10.1096/fj.201902076r
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pericellular hyaluronan matrix is required for the morphological maturation of cortical neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takechi Mina、Oshima Kenzi、Nadano Daita、Kitagawa Hiroshi、Matsuda Tsukasa、Miyata Shinji
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1864 号: 10 ページ: 129679-129679
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129679
  • 査読あり
• [雑誌論文] The glycosyltransferase EXTL2 promotes proteoglycan deposition and injurious neuroinflammation following demyelination. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pu, A., Mishra, M. K., Dong, Y., Ghorbanigazar, S., Stephenson, E. L. Rawji, K. S., Silva, C., Kitagawa, H., Sawcer, S., and Yong, V. W.
  • 雑誌名: J. Neuroinflammation 巻: 17 号: 1 ページ: 220-220
  • DOI: 10.1186/s12974-020-01895-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reconsideration of the Semaphorin-3A Binding Motif Found in Chondroitin Sulfate Using Galnac4s-6st-Knockout Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka Satomi、Miyata Shinji、Yaqiang Bai、Tamura Jun-ichi、Habuchi Osami、Kitagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 11 ページ: 1499-1499
  • DOI: 10.3390/biom10111499
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 血清アミロイドAの科学修飾が構造特性やアミロイド繊維形成に及ぼす影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 将史，寳田 徹，山田 俊幸，灘中 里美，北川 裕之
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 発生期の大脳皮質に形成される細胞外マトリクスは神経細胞移動に必要である (2022)
  • 著者名/発表者名: 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] コンドロチン硫酸による乳がん細胞の浸潤能促進機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美、田村 純一、北川 裕之
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
• [学会発表] 骨格筋におけるコンドロチン硫酸の加齢性構造変化と再生・維持機能に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三上 雅久、北川 裕之
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
• [学会発表] ペリニューロナルネットの構造多様性に関与する硫酸基転移酵素の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野澤 優衣、北川 裕之、宮田 真路
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
• [学会発表] 発生期大脳皮質におけるコンドロイチン硫酸鎖の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武渕 明裕夢、宮田 真路、灘中 里美、北川 裕之
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
• [学会発表] 発生期大脳皮質において形成される細胞外マトリックス分子複合体の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] タウの凝集におけるコンドロイチン硫酸の重要性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今元 悠登，灘中 里美，北川 裕之
  • 学会等名: 第72回日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] 組換えカイコと天然糖鎖資源を活用するネオグライコバイオロジクスの創製と機能評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 孝司、西岡 宗一郎、篠田 知果、竹内 美絵、月本 準、佐々井 優弥、大石 高生、灘中 里美、北川 裕之、原園 景、石井 明子、小林 功、笠嶋 めぐみ、立松 謙一郎、瀬筒 秀樹
  • 学会等名: 日本薬学会142年会
• [学会発表] Genetically Reduced Chondroitin Sulfate Prevents the Progression of Diabetic Neuropathy via Pericyte Functions. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hajime Ishiguro, Takashi Ushiki, Atsuko Honda, Tadahisa Mikami, Hiroshi Kitagawa, Masayoshi Masuko, Kazunori Sango, Michihiro Igarashi, Hirohito Sone.
  • 学会等名: The 81st Scientific Sessions American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] Arsi: a novel chondroitin sulfatase acts during cartilage maturation (2021)
  • 著者名/発表者名: R Grecco-Machado, D. Brown, Y. Naito-Mastui, P. Gomez-Picos, K. Ovens, I. McQuillian, I. Pickering, G. George, H. Kitagawa, B. F. Eames
  • 学会等名: Society for Developmental Biology (SDB) 80th Annual Meetin
  • 国際学会
• [学会発表] 全ヒト糖鎖関連遺伝子Variantの網羅的抽出と解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西原 祥子、木下 聖子、栂谷内 晶、細田 正恵、伊藤 和義、山口 芳樹、真鍋 法義、大野 詩歩、稲森 啓一郎、井ノ口 仁一、灘中 里美、北川 裕之、城田 松之、木下 賢吾
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
• [学会発表] シンデカン－１を利用したBasal-like型乳がん細胞の巧みな増殖戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美、北川 裕之
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
• [学会発表] 発生期の大脳皮質で形成されるヒアルロン酸を含む細胞外マトリクスの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
• [学会発表] 胎仔期大脳皮質においてヒアルロン酸/ニューロカン/テネイシンCの三者複合体が形成される (2021)
  • 著者名/発表者名: 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] ムコ多糖症Ⅰ型ニホンザルへの遺伝子組換えカイコ由来ヒトリソソーム酵素の補充効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠田 知果、西岡 宗一郎、小林 功、灰谷－笠嶋 めぐみ、立松 謙一郎、飯塚 哲也、木下 崇司、三谷 藍、大石 高生、兼子 明久、今村 公紀、宮部－西脇 貴子、北川 裕之、灘中 里美、瀬筒 秀樹、伊藤 孝司
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 糖鎖を知る －病気への挑戦－ (2021)
  • 著者名/発表者名: 北川 裕之
  • 学会等名: 神戸薬科大学エクステンションセンター e-learning講座 第47回卒後研修講座
  • 招待講演
• [学会発表] 硫酸化グリコサミノグリカンの合成異常による炎症性疾患発症機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北川 裕之
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] コンドロイチン硫酸の骨格筋維持機構における役割と加齢性構造変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三上 雅久、北川 裕之
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] コンドロイチン硫酸-DによるインテグリンαVβ3の活性化は神経突起伸長や神経分化を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 森下 雅子，森本 卓也，志田 美春，三上 雅久，北川 裕之
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 腫瘍免疫制御因子Neudesinの阻害ペプチドの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大平 早紀，中山 喜明，野中 元裕，宗兼 将之，佐野 紘平，向 高弘，三上 雅久，北川 裕之，増田 友紀，伊藤 信行，小西 守周
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [学会発表] 骨格筋内コンドロイチン硫酸鎖の加齢性構造変化とサルコペニア発症との関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井村 朱里，藤本 麻里，香川 倫乃，伊藤 宜広，三上 雅久，北川 裕之
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [学会発表] コンドロイチン硫酸の骨格筋可塑性における役割と加齢性変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三上 雅久，北川 裕之
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] グリコサミノグリカンの合成異常に着目したAAアミロイドーシス発症制御因子の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美，田中 将史，中山 尋量，北川 裕之
  • 学会等名: 第39回日本糖質学会年会
• [学会発表] グリコサミノグリカンの合成異常による肝細胞がん発生メカニズムの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: Bai Yaqiang, 灘中 里美, 橋口 太志, 北川 裕之
  • 学会等名: 第39回日本糖質学会年会
• [学会発表] ムコ多糖症１型ニホンザル由来細胞への糖鎖改変型イズロニダーゼのリソソーム輸送 (2020)
  • 著者名/発表者名: 篠田 知果，西岡 宗一郎，小林 巧，炭谷-笠嶋 めぐみ，灘中 里美，木下 崇司，三谷 藍，松崎 祐二，飯野 健太，瀬筒 秀樹，今村 公紀，大石 高生，北川 裕之，伊藤 孝司
  • 学会等名: 第39回日本糖質学会年会
• [図書] Proteoglycans. Methods in Molecular Biology (2023)
  • 著者名/発表者名: Mikami, T., Kitagawa, H.
  • 総ページ数: 317
  • 出版者: Humana Press
  • ISBN: 9781071629451
• [図書] Glycosignals in Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., and Kitagawa, H.
  • 総ページ数: 238
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811977312
• [図書] Comprehensive Glycoscience 2nd edition, Volume 3 (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami, T., and Kitagawa, H.
  • 総ページ数: 484
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780128222447
• [備考] 神戸薬科大学 生化学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~biochem/