| 研究課題/領域番号 |
20H03401
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
楠原 洋之 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00302612)
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| 研究分担者 |
前田 和哉 北里大学, 薬学部, 教授 (00345258)
水野 忠快 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (90736050)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2020年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
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| キーワード | トランスポーター / 膜輸送 / 基質同定 / 体内動態 / メタボロミクス解析 / オーファントランスポーター / 基質探索 / in vitroモデル / 薬物輸送 / スフェロイド / オルガノイド / 薬物トランスポーター / 吸収・分泌 / 薬物動態 / 内因性基質 / 初代培養上皮細胞 / 薬物相互作用 / ヒト由来試料 / 内在性代謝物 / メタボロミクス / 代謝物プロファイル解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ゲノム情報および血清代謝物プロファイルを統合したビッグデータを活用することで、個体レベルでの動態変動と関連する薬物動態関連遺伝子の機能解析を行う。既知トランスポーターについては、薬物トランスポーターの機能変動を基質となる内在性代謝物でフェノタイピングできることは実証しており、その成果を活かし、薬物動態学的な機能が定まっていない遺伝子の機能を解明することに取り組む。ゲノム情報と薬物動態関連遺伝子、その基質薬物とを関連づけることで、薬物動態の個体間変動につながる変異情報の取得、ならびにその分子機序の理解を深める。
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| 研究成果の概要 |
トランスポーターは化合物の膜輸送に関わり、基質となる化合物の体内動態の決定要因となる。トランスポーター遺伝子クラスター欠損マウス由来組織(腎臓）のメタボローム解析を実施し、トランスポーターの生理的基質を同定することに初めて成功した。また、in vitroにおいてトランスポーター基質を探索するため、共発現細胞モデルの構築ならびに、in vivo外挿性の高い細胞モデルである吸収上皮細胞モデルを用いた薬物輸送評価方法を確立することに成功した。本研究により、新規トランスポーター遺伝子の基質を同定ことにも成功し、基質が未同定であるオーファントランスポーターの生理機能を理解する上で重要な知見を得た。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
トランスポーターは薬物を初めとする多様な化合物の膜輸送に関わり、①高濃度基質存在下における輸送の飽和（すなわち非線形性）、②併用薬による発現誘導や機能阻害（薬物相互作用）、③遺伝的要因等による個体間変動、④疾病時の発現変動等により、薬物動態の変動を招く要因となる。そのため、膜輸送を担うトランスポーター分子の機能解明は重要な課題である。本研究では、メタボロミクス解析等により生理的な化合物を対象として基質を探索することで、オーファントランスポーター機能解明に成功した。その研究成果を通じて、薬物の血中動態や組織の決定要因を解明することに貢献する研究成果を得た。
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