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全身性RNAiに関わる小胞輸送制御分子の作用機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03422
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分48020:生理学関連
研究機関東京女子医科大学

研究代表者

三谷 昌平  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (90192757)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2020年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
キーワードRNAi / Caenorhabditis elegans / vesicular traffic / zipt-9 / tbc-3 / rexd-1 / RNA干渉 / ZIPT-9 / TBC-3 / REXD-1 / 小胞輸送 / 線虫 / 全身性RNAi / 全身性RNA干渉 / 亜鉛輸送体 / Rab GAP / 亜鉛濃度 / 開口放出 / C. elegans
研究開始時の研究の概要

本研究では、RNA干渉(RNAi)が細胞間で伝播する現象に焦点を当て、それに関わる小胞輸送分子の機能解析を行う。線虫で最初に見つかった全身性RNAi(ある組織でRNAiが起こると別の組織に同様の効果が伝播すること)の分子細胞メカニズムとその生理学的意義の解明を目指している。申請者は、線虫の順遺伝学を用いてこの現象に関わる新規分子を多数発見している。本申請ではその中でも2種の遺伝子(亜鉛トランスポーターとRab GAPタンパク質)に焦点を当て、その作用の分子メカニズムに至るまで線虫遺伝学を用いて解析する。

研究成果の概要

RNAi(RNA干渉)は、二本鎖RNAを細胞に投与すると、細胞内で同一配列を持つmRNAの分解を起こして遺伝子機能を抑制する生命現象である。最初に線虫で発見されたが、ヒト細胞を含めて同様に現象が確認され、医療応用を目指して研究されている。我々は、この現象が二本鎖RNAの小胞輸送メカニズムを介した細胞間の移動により成り立っているという仮説に基づき、全身性RNAiが亢進する遺伝子変異体zipt-9(二本鎖RNAの取り込みに関わる)と、2つの変異体tbc-3及びrexd-1(二本鎖RNAの分泌に関わる)を見出した。これらの分子の機能により、餌から取り込んだ二本鎖RNAは全身に拡散して作用する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RNAi(RNA干渉)は二本鎖RNA(人工合成されたsiRNAを含む)を細胞に投与することで、細胞内の同一配列mRNAを分解して遺伝子機能を抑制する生命現象である。ヒト細胞などでも有効であることから、分子細胞生物学的な実験で多用されている。一方、当初期待されていた医療応用に関しては、一部の脳神経系疾患などに応用されて臨床試験も進んでいるが、ウイルス感染症やがんなどの重篤な疾患の治療には劇的な成果に至っていない。我々は、RNAiが増強する線虫の遺伝子変異体が存在することを明らかにした。これは、生体内でRNAi経路が特定の遺伝子を抑制することで増強でき、治療の適用を拡大できる可能性を示している。

報告書

(5件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 2件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 14件) 学会発表 (2件) 図書 (2件) 備考 (4件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] A humanized Caenorhabditis elegans model for studying pathogenic mutations in VPS45, a protein essential for membrane trafficking, associated with severe congenital neutropenia2023

    • 著者名/発表者名
      Gengyo-Ando K他
    • 雑誌名

      MicroPubl Biol

      巻: 2023 ページ: 17912-17912

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Febuxostat ameliorates muscle degeneration and movement disorder of the dystrophin mutant model in Caenorhabditis elegans2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshina Sawako、Izuhara Luna、Mashima Rei、Maejima Yuka、Kamatani Naoyuki、Mitani Shohei
    • 雑誌名

      The Journal of Physiological Sciences

      巻: 73 号: 1 ページ: 28-28

    • DOI

      10.1186/s12576-023-00888-y

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Distinct pathways for export of silencing RNA in Caenorhabditis elegans systemic RNAi2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Keita、Suehiro Yuji、Dejima Katsufumi、Yoshina Sawako、Mitani Shohei
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 10 ページ: 108067-108067

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.108067

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] BCL7B, a SWI/SNF complex subunit, orchestrates cancer immunity and stemness2023

    • 著者名/発表者名
      Higuchi Sayaka、Suehiro Yuji、Izuhara Luna、Yoshina Sawako、Hirasawa Akira、Mitani Shohei
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 23 号: 1 ページ: 811-811

    • DOI

      10.1186/s12885-023-11321-3

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] AMPK-FOXO-IP3R signaling pathway mediates neurological and developmental defects caused by mitochondrial DNA mutations2023

    • 著者名/発表者名
      Zhang H他
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      巻: 120 号: 36

    • DOI

      10.1073/pnas.2302490120

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] An endomembrane zinc transporter negatively regulates systemic RNAi in Caenorhabditis elegans2023

    • 著者名/発表者名
      Dejima Katsufumi、Imae Rieko、Suehiro Yuji、Yoshida Keita、Mitani Shohei
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 6 ページ: 106930-106930

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106930

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A small RNA system ensures accurate homologous pairing and unpaired silencing of meiotic chromosomes2023

    • 著者名/発表者名
      Tabara H他
    • 雑誌名

      EMBO J

      巻: 42 号: 11

    • DOI

      10.15252/embj.2020105002

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An atonal homolog, lin-32, regulates hypodermal morphogenesis in Caenorhabditis elegans.2023

    • 著者名/発表者名
      Hori S, Mitani S.
    • 雑誌名

      MicroPubl Biol

      巻: -

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Balancer-assisted outcrossing to remove unwanted background mutations.2022

    • 著者名/発表者名
      Dejima K, Mitani S.
    • 雑誌名

      MicroPubl Biol

      巻: -

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Integration of multicopy extrachromosomal transgenes into defined loci without phenotypes.2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshina S, Mitani S
    • 雑誌名

      MicroPubl Biol

      巻: -

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The transcription factor unc-130/FOXD3/4 contributes to the biphasic calcium response required to optimize avoidance behavior2022

    • 著者名/発表者名
      Hori S and Mitani S
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 12 号: 1 ページ: 1907-1907

    • DOI

      10.1038/s41598-022-05942-0

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efficient collection of a large number of mutations by mutagenesis of DNA damage response defective animals2021

    • 著者名/発表者名
      Suehiro Yuji、Yoshina Sawako、Motohashi Tomoko、Iwata Satoru、Dejima Katsufumi、Mitani Shohei
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1038/s41598-021-87226-7

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 線虫NBRPと疾患解析2021

    • 著者名/発表者名
      伊豆原郁月、吉名佐和子、三谷昌平
    • 雑誌名

      細胞

      巻: 53 ページ: 811-813

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] Defects in CISD-1, a mitochondrial iron-sulfur protein, lower glucose level and ATP production in Caenorhabditis elegans2020

    • 著者名/発表者名
      Hsiung KC, Liu KY, Tsai TF, Yoshina S, Mitani S, Chin-Ming Tan B, Lo SJ.
    • 雑誌名

      Biomed J.

      巻: 43 号: 1 ページ: 32-43

    • DOI

      10.1016/j.bj.2019.07.009

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Analysis of GPI-anchored proteins involved in germline stem cell proliferation in theCaenorhabditis elegansgermline stem cell niche2020

    • 著者名/発表者名
      Rikitake Marika、Matsuda Ayako、Murata Daisuke、Dejima Katsufumi、Nomura Kazuko H、Abbott Karen L、Mitani Shohei、Nomura Kazuya
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 168 号: 6 ページ: 589-602

    • DOI

      10.1093/jb/mvaa075

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 遺伝子機能解析のための欠失変異体の収集・保存・提供2023

    • 著者名/発表者名
      吉名佐和子、末廣勇司、出嶋克史、吉田慶太、伊豆原るな、酒井奈緒子、三谷昌平
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of aging by balancing mitochondrial function and antioxidant levels.2023

    • 著者名/発表者名
      Sawako Yoshina, Luna Izuhara, Shohei Mitani
    • 学会等名
      日本生理学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 実験動物の技術と応用(入門編)2021

    • 著者名/発表者名
      吉名佐和子、三谷昌平(分担執筆)
    • 総ページ数
      197
    • 出版者
      アドスリー、丸善
    • ISBN
      9784910513010
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [図書] 実験動物の技術と応用(実践編)2021

    • 著者名/発表者名
      吉名佐和子、三谷昌平(分担執筆)
    • 総ページ数
      395
    • 出版者
      アドスリー、丸善
    • ISBN
      9784910513027
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 東京女子医科大学医学部生理学(分子細胞生理学分野)

    • URL

      https://www.twmu.ac.jp/physiol2/index.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] NBRP C. elegans

    • URL

      https://shigen.nig.ac.jp/c.elegans/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 東京女子医科大学生理学(分子細胞生理学分野)

    • URL

      https://www.twmu.ac.jp/physiol2/index.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] ナショナルバイオリソースプロジェクト「実験動物 線虫」

    • URL

      https://shigen.nig.ac.jp/c.elegans/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] 線虫の培養用組成物、培養キット、及び線虫を用いた候補化合物のスクリ ーニング方法2024

    • 発明者名
      三谷昌平他
    • 権利者名
      三谷昌平他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2024-058069
    • 出願年月日
      2024
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [産業財産権] ミトコンドリア保護剤、ミトコンドリア障害改善剤2020

    • 発明者名
      三谷他
    • 権利者名
      三谷他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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