早期誘導遺伝子の継時的なヒストンコード変化を可能にする因子の探索及びその機能解析

• 研究課題/領域番号: 20H03432
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 神吉 康晴 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (00534869)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 血管新生 / エピジェネティクス / VEGF / KDM2B / エピゲノム / ヒストン修飾 / 染色体構造 / プロテオミクス / ミトコンドリア遺伝子 / 相分離

研究開始時の研究の概要

本研究では、高等真核生物の転写という視点からその機構を解き明かすために、申請者の有する、分単位で転写を誘導かつ終結させる実験系（血管新生）を用いて、「phaseの変化」を誘導し、それを生化学的、分子生物学的視点から明らかにする。また、本研究は実験系として、固形腫瘍の血管新生に重要な転写因子の制御を用いて、核内のmembranelessなオルガネラの形成、機能を解き明かすことで、全く新しい視点の血管新生制御薬、抗がん剤の新規標的分子を見つけることも将来的な視野に入っている。

研究成果の概要

本研究は、これまでの申請者の研究を発展させ、生理的な血管新生を阻害せず、悪性固形腫瘍増大や進展に関与する病的血管新生を阻害する薬剤の候補分子を同定することを目的として開始したものである。ヒト血管内皮細胞に血管内皮増殖因子を刺激した際のマルチオミックス解析から、KDM2Bというエピゲノム修飾関連分子を標的候補として見出した。強制発現系やノックダウンを用いた研究で、KDM2Bは病的な血管新生を負に制御していることが明らかとなった。この研究成果は、血管新生を負に制御する初めてのエピゲノム因子として国際誌に報告し、将来の創薬候補として期待される結果となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、これまでの申請者の研究を発展させ、生理的な血管新生を阻害せず、悪性固形腫瘍増大や進展に関与する病的血管新生を阻害する薬剤の候補分子を同定することを目的として開始したものである。ヒト血管内皮細胞に血管内皮増殖因子を刺激した際のマルチオミックス解析から、KDM2Bというエピゲノム修飾関連分子を標的候補として見出した。強制発現系やノックダウンを用いた研究で、KDM2Bは病的な血管新生を負に制御していることが明らかとなった。この研究成果は、血管新生を負に制御する初めてのエピゲノム因子として国際誌に報告し、将来の創薬候補として期待される結果となった。

研究成果

• [雑誌論文] Establishing a Sequencing Method for the Whole Mitochondrial DNA of Domestic Dogs (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugasawa Takehito、Matsumoto Yuki、Fang Hui、Takemasa Tohru、Komine Ritsuko、Tamai Shinsuke、Gu Wenchao、Tanaka Kei、Kanki Yasuharu、Takahashi Yoichiro
  • 雑誌名: Animals 巻: 13 号: 14 ページ: 2332-2332
  • DOI: 10.3390/ani13142332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine demethylase 2B regulates angiogenesis via Jumonji C dependent suppression of angiogenic transcription factors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y., Higashijima Y., Suehiro J., Sugasawa T., Oguri-Nakamura E., Fukuhara S., Nagai N., Hirakawa Y., Wada Y., Nangaku M., Kanki Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 12 ページ: 16-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute cold stress induces transient MuRF1 upregulation in the skeletal muscle of zebrafish (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamai Shinsuke、Fujita Shin-ichiro、Komine Ritsuko、Kanki Yasuharu、Aoki Kai、Watanabe Koichi、Takekoshi Kazuhiro、Sugasawa Takehito
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 608 ページ: 59-65
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene Expression Profile Provides Novel Insights of Fasting-Refeeding Response in Zebrafish Skeletal Muscle (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugasawa Takehito、Komine Ritsuko、Manevich Lev、Tamai Shinsuke、Takekoshi Kazuhiro、Kanki Yasuharu
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 14 号: 11 ページ: 2239-2239
  • DOI: 10.3390/nu14112239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of RNA Markers in Red Blood Cells for Doping Control in Autologous Blood Transfusion (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugasawa Takehito、Kanki Yasuharu、Komine Ritsuko、Watanabe Koichi、Takekoshi Kazuhiro
  • 雑誌名: Genes 巻: 13 号: 7 ページ: 1255-1255
  • DOI: 10.3390/genes13071255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of M2-like macrophages of the injured-kidney cortex on kidney cancer progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Ishii, Imari Mimura, Koji Nagaoka, Akihiro Naito, Takehito Sugasawa, Ryohei Kuroda, Daisuke Yamada, Yasuharu Kanki, Haruki Kume, Tetsuo Ushiku, Kazuhiro Kakimi, Tetsuhiro Tanaka, Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 5 号: 1 ページ: 480-480
  • DOI: 10.1038/s41420-022-01255-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bivalent-histone-marked immediate-early gene regulation is vital for VEGF-responsive angiogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanki Yasuharu、Muramatsu Masashi、Miyamura Yuri、Kikuchi Kenta、Higashijima Yoshiki、Nakaki Ryo、Suehiro Jun-ichi、Sasaki Yuji、Kubota Yoshiaki、Koseki Haruhiko、Morioka Hiroshi、Kodama Tatsuhiko、Nakao Mitsuyoshi、Kurotaki Daisuke、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 6 ページ: 110332-110332
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TET1 upregulation drives cancer cell growth through aberrant enhancer hydroxymethylation of HMGA2 in hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai K, Nagae G, Seki M, Kudo Y, Kamio A, Hayashi A, Okabe A, Ota S, Tsutsumi S, Fujita T, Yamamoto S, Nakaki R, Kanki Y, Osawa T, Midorikawa Y, Tateishi K, Ichinose M, Aburatani H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 7 ページ: 2855-2869
  • DOI: 10.1111/cas.14897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential roles of super enhancers in inflammatory gene transcription (2021)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Yoshiki、Kanki Yasuharu
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 1 号: 19 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1111/febs.16089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proof of Gene Doping in a Mouse Model with a Human Erythropoietin Gene Transferred Using an Adenoviral Vector (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugasawa Takehito、Nakano Takuro、Fujita Shin-ichiro、Matsumoto Yuki、Ishihara Genki、Aoki Kai、Yanazawa Koki、Ono Seiko、Tamai Shinsuke、Manevich Lev、Ueda Haruna、Ishibashi Noriyo、Tamai Kenshirou、Kanki Yasuharu、Yoshida Yasuko、Watanabe Koichi、Takemasa Tohru、Kawakami Yasushi、Takekoshi Kazuhiro
  • 雑誌名: Genes 巻: 12 号: 8 ページ: 1249-1249
  • DOI: 10.3390/genes12081249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of cardiac PERK signaling promotes peripartum cardiac dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Taguchi Akashi、Higashijima Yoshiki、Kanki Yasuharu、Nakaki Ryo、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 18687-18687
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98344-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PERK inhibition attenuates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension caused by BMPR2 mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Higashijima Yoshiki、Kanki Yasuharu、Nakaki Ryo、Kawamura Takeshi、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 14 号: 667
  • DOI: 10.1126/scisignal.abb3616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Matsui Y, Shimamura T, Nakaki R, Nagai N, Tsutsumi S, Abe Y, Link VM, Osaka M, Yoshida M, Watanabe R, Tanaka T, Taguchi A, Miura M, Ruan X, Li G, Inoue T, Nangaku M, Kimura H, Furukawa T, Aburatani H, Wada Y, Ruan Y, Glass CK, Kanki Y
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.15252/embj.2019103949
  • NAID: 120006902140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PERK-Mediated Suppression of microRNAs by Sildenafil Improves Mitochondrial Dysfunction in Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Taguchi Akashi、Higashijima Yoshiki、Takubo Naoko、Kanki Yasuharu、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 8 ページ: 101410-101410
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine demethylase 7a regulates murine anterior-posterior development by modulating the transcription of Hox gene cluster (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Yoshiki、Nagai Nao、Yamamoto Masamichi、Kitazawa Taro、Kawamura Yumiko K.、Taguchi Akashi、Nakada Natsuko、Nangaku Masaomi、Furukawa Tetsushi、Aburatani Hiroyuki、Kurihara Hiroki、Wada Youichiro、Kanki Yasuharu
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 725-725
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01456-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるGATA2の転写制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Accurate transcription of bivalent histone-marked genes isvital for vascular development (2020)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第6回血管生物医学会若手研究会