研究課題/領域番号 |
20H03455
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研究種目 |
基盤研究(B)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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研究機関 | 公益財団法人かずさDNA研究所 |
研究代表者 |
遠藤 裕介 公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 室長 (80612192)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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キーワード | Th17 / Treg / 脂質代謝 / 高度肥満 / 慢性炎症 / 肥満 / Acsbg1 / Th17細胞 / Treg細胞 / 自己免疫疾患 |
研究開始時の研究の概要 |
近年肥満人口は世界規模で増加の一途をたどっている。肥満環境における代謝-免疫システムのクロストークについての重要性は論じられているものの、どのような細胞によって、またいかなる代謝物・脂質を介して免疫システムの適応・調節が行われ、いかなるメカニズムで不可逆的な組織リモデリング(組織破綻)・病態発症に至るかなど、未だ明らかになっていない点が多い。 本申請では、「脂質代謝をコントロールすることで免疫細胞機能を調節し、肥満によって引き起こされる病態を克服することができないか?」という脂質代謝で免疫を制御する基盤を築く研究を提案する。
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研究実績の概要 |
本研究では、脂質代謝に焦点をあて、肥満環境におけるTh17/Tregバランスをコントロールする作用を持つ脂質を同定することを目的とした。これまでの研究でTh17細胞については脂質合成経路、Treg細胞については脂肪酸の取り込みから脂肪酸酸化の経路が必須であることを見出している。本年度は、Th17細胞分化を制御する特異的な脂質代謝産物の同定を中心に研究を行なった。 ACC1は脂肪酸合成の律速酵素であるが、最上流に位置しているため、どの下流代謝物がTh17/Tregバランスを規定しているか定かではない。これまでの研究により、ACC1より下流で働いている酵素群のCRISPRスクリーニングによって5つの重要酵素を見出している。そのうち最下流で作用している脂質代謝酵素Pla2g12aをT細胞特異的に欠損させ、Th17細胞機能やin vivoでの自己免疫疾患病態への重要性について検討を行った。これまでの研究データと一致して、Pla2g12a欠損マウスではTh17細胞の分化も著しく抑制され、またTh17駆動性の自己免疫疾患であるEAEの病態スコアの改善が認められた。また、Pla2g12a欠損Th17細胞を用いてリピドミクス解析を行ったところ、昨年の研究によって我々が同定したRORgtの脂質リガンドLPE(1-18:1)が有意に低下していることが示されている。これらの成果について論文報告を行い、Sci ImmunolおよびPharmacol Ther誌に受理された。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
Th17細胞のマスター転写因子であるRORgtの脂質リガンドを同定しており、この内容について論文が2報受理された。研究計画で予定していた内容に加え、これらの成果をさらに推し進める実験についても既に進行中であり、極めて順調に進展している。
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今後の研究の推進方策 |
次年度は以下に示す研究プランを行う予定である。 1. 脂質代謝制御によるTh17/Tregバランス・肥満関連病態のコントロール これまでの研究成果より得られている脂質情報を基に、Th17/Tregバランスをコントロールしうる候補脂質成分を多く含む、もしくはほとんど含まない食餌をオーダーメイドで作製し、マウスに与えることで生体内でのTh17/Tregバランス、および肥満誘導性免疫疾患への影響について評価する。 2. 高度肥満マウスのT細胞レパトア解析 予備実験より、肥満マウスのT細胞では炎症性T細胞に特定のT細胞クローンが増加していることを認めている。この結果について、scRNA-seqおよびscTCR解析を同時に行い、特定のクローン性をもったT細胞がどのような機能を有しているのか解析を行う。
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