がん免疫におけるマクロファージの役割に関する包括的な理解と診断・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 20H03459
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 菰原 義弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40449921)
• 研究分担者: 浅野 謙一 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (10513400) ; 藤原 章雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (70452886) ; 大西 紘二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任准教授 (40613378)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: マクロファージ / 病理学

研究開始時の研究の概要

一般的にがん・悪性腫瘍の微小環境には免疫細胞や線維芽細胞、血管内皮細胞など多数の宿主由来細胞が存在する。本研究では、微小環境における免疫細胞、主にマクロファージに注目し免疫抑制に関わるメカニズムを探索していく。

研究成果の概要

様々な癌腫におけるマクロファージの役割を明らかにした。臓器横断的な研究により、腫瘍関連マクロファージががん免疫に対して抑制的に働くことを明らかにした。一方で、リンパ節に存在するマクロファージは抗原提示細胞として、がん免疫を賦活化させる役割があることが示唆された。腫瘍関連マクロファージとリンパ節洞マクロファージそれぞれの活性化を誘導する化合物の同定も行い、動物実験（前臨床試験により）、それらの抗腫瘍効果を実証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

様々な癌腫におけるマクロファージの役割を明らかにした。臓器横断的な研究により、腫瘍関連マクロファージががん免疫に対して抑制的に働くことを明らかにした。一方で、リンパ節に存在するマクロファージは抗原提示細胞として、がん免疫を賦活化させる役割があることが示唆された。腫瘍関連マクロファージとリンパ節洞マクロファージそれぞれの活性化を誘導する化合物の同定も行い、動物実験（前臨床試験により）、それらの抗腫瘍効果を実証した。以上の成果は、新たながん免疫に関わる創薬につながる結果である。

研究成果

• [雑誌論文] The Significance of SPP1 in Lung Cancers and Its Impact as a Marker for Protumor Tumor-Associated Macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Eri、Yano Hiromu、Pan Cheng、Komohara Yoshihiro、Fujiwara Yukio、Zhao Shukang、Shinchi Yusuke、Kurotaki Daisuke、Suzuki Makoto
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 8 ページ: 2250-2250
  • DOI: 10.3390/cancers15082250
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravital imaging of immune responses in intestinal inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Honda Masaki、Kadohisa Masashi、Yoshii Daiki、Komohara Yoshihiro、Hibi Taizo
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 43 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00262-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of protumor macrophages in breast cancer progression and characterization of macrophage phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y.#, Kurotaki D.#, Tsukamoto H.#, Miyasato Y., Yano H., Pan C., Yamamoto Y., and Fujiwara Y. (#Contributed equally)
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 2220-2229
  • DOI: 10.1111/cas.15751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunction of sinus macrophages in tumor‐bearing host induces resistance to immunotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Anami Toshiki、Pan Cheng、Fujiwara Yukio、Komohara Yoshihiro、Yano Hiromu、Saito Yoichi、Sugimoto Masamichi、Wakita Daiko、Motoshima Takanobu、Murakami Yoji、Yatsuda Junji、Takahashi Naofumi、Suzu Shinya、Asano Kenichi、Tamada Koji、Kamba Tomomi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 1 ページ: 59-69
  • DOI: 10.1111/cas.16003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of macrophage/dendritic cell related molecules in lymph node sinus macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Rin、Ohnishi Koji、Pan Cheng、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Shiota Takuya、Mikami Yoshiki、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 67 号: 11 ページ: 490-500
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum promotes esophageal squamous cell carcinoma progression via the NOD1/RIPK2/NF-κB pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Nomoto Daichi、Baba Yoshifumi、Liu Yang、Tsutsuki Hiroyasu、Okadome Kazuo、Harada Kazuto、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Moroishi Toshiro、Komohara Yoshihiro、Sawa Tomohiro、Baba Hideo
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 530 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking cholesterol efflux mechanism is a potential target for antilymphoma therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Horlad Hasita、Pan Chang、Kai Keitaro、Niino Daisuke、Ohsawa Kumiko、Higashi Morihiro、Nosaka Kisato、Okuno Yutaka、Tamaru Jun‐ichi、Mukasa Akitake、Matsuoka Masao、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 6 ページ: 2129-2143
  • DOI: 10.1111/cas.15349
  • 査読あり
• [雑誌論文] M-CSFR expression in the embryonal component of hepatoblastoma and cell-to-cell interaction between macrophages and hepatoblastoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Lianbo、Irie Tomoaki、Yoshii Daiki、Komohara Yoshihiro、Fujiwara Yukio、Esumi Shigeyuki、Kadohisa Masashi、Honda Masaki、Suzu Shinya、Matsuura Toshiharu、Kohashi Kenichi、Oda Yoshinao、Hibi Taizo
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 55 号: 3 ページ: 236-247
  • DOI: 10.1007/s00795-022-00323-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Classification of <scp>PD‐L1</scp> expression in various cancers and macrophages based on immunohistocytological analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Shinchi Yusuke、Mito Remi、Miura Yuji、Yamaguchi Tomoya、Ikeda Koei、Urakami Shinji、Nakashima Yuta、Sakagami Takuro、Suzuki Makoto、Tabata Yasuhiko、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 9 ページ: 3255-3266
  • DOI: 10.1111/cas.15442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-34 in hepatoblastoma cells potentially promote tumor progression via autocrine and paracrine mechanisms (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie T, Yoshii D, Komohara Y, Fujiwara Y, Kadohisa M, Honda M, Suzu S, Matsuura T, Kohashi K, Oda Y, Hibi T
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 11 号: 6 ページ: 1441-1453
  • DOI: 10.1002/cam4.4537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SPP1 Derived from Macrophages Is Associated with a Worse Clinical Course and Chemo-Resistance in Lung Adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Eri、Komohara Yoshihiro、Esumi Shigeyuki、Shinchi Yusuke、Ishizuka Shiho、Mito Remi、Pan Cheng、Yano Hiromu、Kobayashi Daiki、Fujiwara Yukio、Ikeda Koei、Sakagami Takuro、Suzuki Makoto
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 18 ページ: 4374-4374
  • DOI: 10.3390/cancers14184374
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOX9 contributes to the progression of ductular reaction for the protection from chronic liver injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Daiki、Shimata Keita、Yokouchi Yuji、Komohara Yoshihiro、Suda Hiroko、Honda Masaki、Yamamura Kenichi、Hibi Taizo、Inomata Yukihiro
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 35 号: 2 ページ: 721-734
  • DOI: 10.1007/s13577-022-00683-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of PD-1 ligand 1 on macrophages and its clinical impacts and mechanisms in lung adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinchi Yusuke、Ishizuka Shiho、Komohara Yoshihiro、Matsubara Eri、Mito Remi、Pan Cheng、Yoshii Daiki、Yonemitsu Kimihiro、Fujiwara Yukio、Ikeda Koei、Tamada Koji、Sakagami Takuro、Suzuki Makoto
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 71 号: 11 ページ: 2645-2661
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03187-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] High T-cell infiltration in tumor tissue and younger age predict the response to pembrolizumab in recurrent urothelial cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Anami T, Komohara Y (**), Miura Y, Yamanaka K, Kurahashi R, Segawa T, Motoshima T, Murakami Y, Yatsuda J, Yamaguchi T, Sugiyama Y, Jinnouchi Y, Kamba T.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 54:316-323, 2021. 巻: 54
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α1-acid glycoprotein enhances the immunosuppressive and protumor functions of tumor-associated macrophages. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Fujiwara Y, Pan C, Esumi S, Saito Y, Bi J, Nakamura Y, Mukunoki A, Takeo T, Nakagata N, Yoshii D, Fukuda R, Nagasaki T, Tanaka R, Komori H, Maeda H, Watanabe H, Tamada K, Komohara Y (**), Maruyama T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 81:4545-4559, 2021 巻: 81 ページ: 4545-4559
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD169 expression on lymph node macrophages predicts in patients with gastric cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto K, Tasaki T, Ohnishi K, Shibata M, Shimajiri S, Harada M, Komohara Y (**), Nakayama T.
  • 雑誌名: Front Oncol. 11:636751, 2021 巻: 11 ページ: 636751-636751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Flavonoid Compounds Contained in Epimedii Herba Inhibit Tumor Progression by Suppressing STAT3 Activation in the Tumor Microenvironment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pan C, Fujiwara Y, Horlad H, Shiraishi D, Iriki T, Tsuboki J, Ikeda T, Komohara Y
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 11:262, 2020 巻: 11 ページ: 262-262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD163 deficiency facilitates LPS-induced inflammatory responses and endotoxin shock in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Ohnishi K, Horlad H, Sato Y, Shiraishi D, Takeya H, Yoshii D, Kaieda S, Hoshino T, Komohara Y
  • 雑誌名: Clin Transl Immunol 9; e1162, 2020. 巻: 9 ページ: 1162-1162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん免疫における免疫応答とリンパ節マクロファージ (2023)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境におけるマクロファージの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ洞に存在するマクロファージはがん免疫に関与している (2022)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫におけるマクロファージの重要性と新たな治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫微小環境におけるマクロファージの重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会＠東京
  • 招待講演
• [備考] 熊本大学細胞病理学ホームページ
  • URL: https://www.kumamoto-pathology1.jp/
• [備考] 細胞病理学講座
  • URL: https://www.kumamoto-pathology1.jp/