がん免疫におけるマクロファージの役割に関する包括的な理解と診断・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 20H03459
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 菰原 義弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40449921)
• 研究分担者: 浅野 謙一 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (10513400) ; 藤原 章雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (70452886) ; 大西 紘二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任准教授 (40613378)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: マクロファージ / 病理学

研究開始時の研究の概要

一般的にがん・悪性腫瘍の微小環境には免疫細胞や線維芽細胞、血管内皮細胞など多数の宿主由来細胞が存在する。本研究では、微小環境における免疫細胞、主にマクロファージに注目し免疫抑制に関わるメカニズムを探索していく。

研究実績の概要

５６症例の肝芽腫において、マクロファージ（TAM）の役割を解析した。胎芽型成分にCD163陽性TAMが多いことやIL-34, Brd4（IL-34の上流遺伝子）が発現していることを見出した。マクロファージとの細胞間相互作用により肝芽腫細胞でのIL-34発現が誘導され、IL-34は肝芽腫細胞の増殖や抗がん剤耐性に関与していた。IL-34はTAMの遊走にも関わることが知られている。Brd4阻害剤やIL-34阻害剤が肝芽腫へも応用できる可能性を提唱した。(Cancer Med. 2022 Mar;11(6):1441-1453. PMID: 35132816)
胎芽型成分にCD204陽性TAMが多いことやIL-34の受容体であるM-CSFRが発現していることを見出した。また再発病巣でもM-CSFR発現亢進がみられた。マクロファージとの共培養によって肝芽腫細胞におけるM-CSFR発現が増加した。興味深いことに直接接着により、より強い発現亢進がみられた。M-CSFR高発現肝芽腫細胞株であるHepG2ではM-CSFR阻害剤によるアポトーシスが誘導された。肝芽腫におけるM-CSFR阻害剤の有効性を提唱した。(Med Mol Morphol. 2022 PMID: 35597882)
コレステロール排出経路を遮断することでリンパ腫の小胞体ストレスを介してアポトーシスを誘導されることを明らかにした。また、リンパ腫細胞の空砲形成をスメア検体で評価することで、悪性度の評価につながる可能性を示した。(Cancer Sci. 2022 PMID: 35343027)

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前項目に記載した内容の他、肺癌や乳癌、膠芽腫における論文発表を行った。Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Jul 19;119(29):e2205378119. PMID: 35858347 Hum Cell. 2022 Jan;35(1):226-237. PMID: 34591282　　Sci Rep. 2022 Jul 14;12(1):12007. PMID: 35835809 　　Cancers (Basel). 2022 Sep 8;14(18):4374. PMID: 36139536

今後の研究の推進方策

現在、肺癌、腎癌、肝芽腫、膠芽腫、大腸癌、口腔癌、膀胱癌においてがん免疫とマクロファージの関係を解析している。

研究成果

• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum promotes esophageal squamous cell carcinoma progression via the NOD1/RIPK2/NF-κB pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Nomoto Daichi、Baba Yoshifumi、Liu Yang、Tsutsuki Hiroyasu、Okadome Kazuo、Harada Kazuto、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Moroishi Toshiro、Komohara Yoshihiro、Sawa Tomohiro、Baba Hideo
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 530 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking cholesterol efflux mechanism is a potential target for antilymphoma therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Horlad Hasita、Pan Chang、Kai Keitaro、Niino Daisuke、Ohsawa Kumiko、Higashi Morihiro、Nosaka Kisato、Okuno Yutaka、Tamaru Jun‐ichi、Mukasa Akitake、Matsuoka Masao、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 6 ページ: 2129-2143
  • DOI: 10.1111/cas.15349
  • 査読あり
• [雑誌論文] M-CSFR expression in the embryonal component of hepatoblastoma and cell-to-cell interaction between macrophages and hepatoblastoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Lianbo、Irie Tomoaki、Yoshii Daiki、Komohara Yoshihiro、Fujiwara Yukio、Esumi Shigeyuki、Kadohisa Masashi、Honda Masaki、Suzu Shinya、Matsuura Toshiharu、Kohashi Kenichi、Oda Yoshinao、Hibi Taizo
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 55 号: 3 ページ: 236-247
  • DOI: 10.1007/s00795-022-00323-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Classification of <scp>PD‐L1</scp> expression in various cancers and macrophages based on immunohistocytological analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Shinchi Yusuke、Mito Remi、Miura Yuji、Yamaguchi Tomoya、Ikeda Koei、Urakami Shinji、Nakashima Yuta、Sakagami Takuro、Suzuki Makoto、Tabata Yasuhiko、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 9 ページ: 3255-3266
  • DOI: 10.1111/cas.15442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-34 in hepatoblastoma cells potentially promote tumor progression via autocrine and paracrine mechanisms (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie T, Yoshii D, Komohara Y, Fujiwara Y, Kadohisa M, Honda M, Suzu S, Matsuura T, Kohashi K, Oda Y, Hibi T
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 11 号: 6 ページ: 1441-1453
  • DOI: 10.1002/cam4.4537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SPP1 Derived from Macrophages Is Associated with a Worse Clinical Course and Chemo-Resistance in Lung Adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Eri、Komohara Yoshihiro、Esumi Shigeyuki、Shinchi Yusuke、Ishizuka Shiho、Mito Remi、Pan Cheng、Yano Hiromu、Kobayashi Daiki、Fujiwara Yukio、Ikeda Koei、Sakagami Takuro、Suzuki Makoto
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 18 ページ: 4374-4374
  • DOI: 10.3390/cancers14184374
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOX9 contributes to the progression of ductular reaction for the protection from chronic liver injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Daiki、Shimata Keita、Yokouchi Yuji、Komohara Yoshihiro、Suda Hiroko、Honda Masaki、Yamamura Kenichi、Hibi Taizo、Inomata Yukihiro
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 35 号: 2 ページ: 721-734
  • DOI: 10.1007/s13577-022-00683-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of PD-1 ligand 1 on macrophages and its clinical impacts and mechanisms in lung adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinchi Yusuke、Ishizuka Shiho、Komohara Yoshihiro、Matsubara Eri、Mito Remi、Pan Cheng、Yoshii Daiki、Yonemitsu Kimihiro、Fujiwara Yukio、Ikeda Koei、Tamada Koji、Sakagami Takuro、Suzuki Makoto
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 71 号: 11 ページ: 2645-2661
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03187-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] High T-cell infiltration in tumor tissue and younger age predict the response to pembrolizumab in recurrent urothelial cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Anami T, Komohara Y (**), Miura Y, Yamanaka K, Kurahashi R, Segawa T, Motoshima T, Murakami Y, Yatsuda J, Yamaguchi T, Sugiyama Y, Jinnouchi Y, Kamba T.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 54:316-323, 2021. 巻: 54
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α1-acid glycoprotein enhances the immunosuppressive and protumor functions of tumor-associated macrophages. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Fujiwara Y, Pan C, Esumi S, Saito Y, Bi J, Nakamura Y, Mukunoki A, Takeo T, Nakagata N, Yoshii D, Fukuda R, Nagasaki T, Tanaka R, Komori H, Maeda H, Watanabe H, Tamada K, Komohara Y (**), Maruyama T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 81:4545-4559, 2021 巻: 81 ページ: 4545-4559
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD169 expression on lymph node macrophages predicts in patients with gastric cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto K, Tasaki T, Ohnishi K, Shibata M, Shimajiri S, Harada M, Komohara Y (**), Nakayama T.
  • 雑誌名: Front Oncol. 11:636751, 2021 巻: 11 ページ: 636751-636751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Flavonoid Compounds Contained in Epimedii Herba Inhibit Tumor Progression by Suppressing STAT3 Activation in the Tumor Microenvironment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pan C, Fujiwara Y, Horlad H, Shiraishi D, Iriki T, Tsuboki J, Ikeda T, Komohara Y
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 11:262, 2020 巻: 11 ページ: 262-262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD163 deficiency facilitates LPS-induced inflammatory responses and endotoxin shock in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Ohnishi K, Horlad H, Sato Y, Shiraishi D, Takeya H, Yoshii D, Kaieda S, Hoshino T, Komohara Y
  • 雑誌名: Clin Transl Immunol 9; e1162, 2020. 巻: 9 ページ: 1162-1162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん微小環境におけるマクロファージの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ洞に存在するマクロファージはがん免疫に関与している (2022)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫におけるマクロファージの重要性と新たな治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫微小環境におけるマクロファージの重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会＠東京
  • 招待講演
• [備考] 細胞病理学講座
  • URL: https://www.kumamoto-pathology1.jp/