がんの線維化におけるMeflinの機能解析と新規治療法の開発研究

• 研究課題/領域番号: 20H03467
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 高橋 雅英 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (40183446)
• 研究分担者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255) ; 浅井 直也 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80273233)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: がん関連線維芽細胞 / Meflin / 非小細胞肺がん / 尿路上皮がん / Am80 / 免疫チェックポイント阻害剤 / がんの線維化 / 膵がん / 肺がん / CAF / リシルオキシダーゼ / がんの進展 / ISLR / Gremlin1 / 大腸がん / BMPシグナル / 低分子化合物

研究開始時の研究の概要

がん組織の線維化はがんの悪性度および治療効果に大きな影響を与える。本研究では膵がん、肺がんを主に、我々の研究グループが最近発見したメフリン陽性がん線維芽細胞の機能解析を通じて、がんの線維化のメカニズムを解明し、新たながん治療法の開発に資する。具体的には１．がん関連線維芽細胞(CAF)におけるメフリン発現レベルと患者予後との関連を明らかにし、メフリン陽性がん関連線維芽細胞のがん間質における機能の解析を行う。２．メフリン結合タンパクを同定し、機能解析により、がん細胞の増殖、浸潤能などの生物的特性への関与を明らかにする。３．がん治療を目指したメフリンの発現を増強する低分子化合物の探索を行う。

研究実績の概要

がん間質において増殖するがん関連線維芽細胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAF)が、がんの進展に重要な役割を果たすことが明らかになってきている。CAFにはがんを促進する「がん促進性CAF」とがんを抑制する「がん抑制性CAF」が存在することも示されつつある。昨年度までの研究により、GPIアンカー型細胞表面タンパクMeflinが「がん抑制性CAF」のマーカーになること、CAFにMeflinの発現を誘導するとマウス膵がんの化学療法の感受性が改善することを示した。
今回、ヒト非小細胞肺がん、腎明細胞がん、尿路上皮がんの症例を用いた免疫染色による解析の結果、がん間質におけるMeflin陽性CAFの多い症例（陽性率15－20％以上）と低い症例を比較すると、前者において免疫チェックポイント（IC）阻害剤の有効性が有意に高いことが明らかになった。また非小細胞肺がんのモデルマウスの系において、MeflinKOマウスと交配させることによりIC阻害剤の効果が低下し、一方CAF特異的にMeflinを過剰発現するとIC阻害剤に対する反応性が増強した。
さらに、合成非天然型レチノイドAm80が、CAFにおけるMeflinの発現を効果的に誘導する試薬であることを証明した。今回、尿路上皮がんのマウスモデルを用いて、Am80を前投与後、IC阻害剤で治療すると、腫瘍縮小効果が有意に改善することが明らかになり、同時に腫瘍内ではM1様マクロファージが増加することを示した。Am80とIC阻害剤の組み合わせが、新たながん治療法の開発につながることを示した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ウィスコンシン大学(米国)
• [国際共同研究] 中南大学(中国)
• [国際共同研究] University of Wisconsin-Madison(米国)
• [国際共同研究] Central South University(中国)
• [国際共同研究] アデレード大学/シドニー大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] コロンビア大学/カリフォルニア大学サンディエゴ校/GenCirq, Inc.(米国)
• [国際共同研究] Military Inst of Hygiene and Epidemiol(ポーランド)
• [国際共同研究] ニューキャッスル大学/オックスフォード大学(英国)
• [雑誌論文] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts enhance tumor response to immune checkpoint blockade (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyai Yuki、Sugiyama Daisuke、Hase Tetsunari、Asai Naoya、Taki Tetsuro、Nishida Kazuki、Fukui Takayuki、Chen-Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Kobayashi Hiroki、Mii Shinji、Shiraki Yukihiro、Hasegawa Yoshinori、Nishikawa Hiroyoshi、Ando Yuichi、Takahashi Masahide、Enomoto Atsushi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 5 号: 6 ページ: e202101230-e202101230
  • DOI: 10.26508/lsa.202101230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics (2022)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 ページ: 2764-2777
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics (2022)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 19 ページ: 2764-2777
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meflin defines mesenchymal stem cells and/or their early progenitors with multilineage differentiation capacity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kato K, Ishihara T, Kobayashi H, Asai N, Mii S, Shiraki Y, Miyai Y, Ando R, Mizutani Y, Iida T, Takefuji M, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: - 号: 7 ページ: 495-512
  • DOI: 10.1111/gtc.12855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin/Islr in Cancer Fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kobayashi H, Mizutani Y, Hara A, Iida T, Miyai Y, Asai N, Enomoto A.
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9 ページ: 749924-749924
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.749924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblasts positive for meflin have anti-fibrotic properties in pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Hashimoto N, Sakamoto K, Enomoto A, Adams TS, Yokoi T, Omote N, Poli S, Ando A, Wakahara K, Suzuki A, Inoue M, Hara A, Mizutani Y, Imaizumi K, Kawabe T, Rosas IO, Takahashi M, Kaminski N, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 58 号: 6 ページ: 2003397-2003397
  • DOI: 10.1183/13993003.03397-2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The balance of stromal BMP signaling mediated by GREM1 and ISLR drives colorectal carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, Iida T, Ando R, Suzuki N, Lannagan TR, Ng JQ, Hara A, Shiraki Y, Mii S (14番目/36人中), ..., Enomoto A, Takahashi M, Worthley DL, Woods SL.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 160 号: 4 ページ: 1224-1239
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Portal Vein Injection of Colorectal Cancer Organoids to Study the Liver Metastasis Stroma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Gieniec KA, Ng JQ, Goyne J, Lannagan TRM, Thomas EM, Radford G, Wang T, Suzuki N, Ichinose M, Wright JA, Vrbanac L, Burt AD, Takahashi M, Enomoto A, Worthley DL, Woods SL
  • 雑誌名: JoVE Journal 巻: Sep 3 号: 175
  • DOI: 10.3791/62630
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts that restrain cancer progression: Hypotheses and perspectives (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyai Y, Esaki N, Takahashi M, Enomoto A
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 4 ページ: 1047-1057
  • DOI: 10.1111/cas.14346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨肉腫におけるMeflin陽性細胞を標的とした抗体薬物複合体の研究開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 迫田 朋佳、安藤 良太 、宮井 雄基 、 飯田 忠 、松山 誠 、白木 之浩 、三井 伸二、西田 佳弘 、高橋 雅英 、 榎本 篤
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん及び心疾患線維化における線維化抑制線維芽細胞の同定と機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第8回Heart Science Club
  • 招待講演
• [備考] 大腸がん細胞の周囲で増える正常細胞の多様性を解明
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/research/pdf/Ga_en_201114.pdf