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低活性を示すToll様受容体アゴニストの情報伝達経路の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03488
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分49050:細菌学関連
研究機関札幌医科大学

研究代表者

横田 伸一  札幌医科大学, 医学部, 教授 (10325863)

研究分担者 小笠原 徳子  札幌医科大学, 医学部, 講師 (00438061)
山本 聡  札幌医科大学, 医学部, 助教 (10588479)
白石 宗  札幌医科大学, 医学部, 助教 (70725168)
永島 裕之  札幌医科大学, 医学部, 研究員 (90592840)
佐藤 豊孝  札幌医科大学, 医学部, 講師 (30756474)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
キーワード自然免疫 / 細菌 / リポテイコ酸 / Toll様受容体 / ミトコンドリア / クラリスロマイシン / キノロン系抗菌薬 / RSウイルス / 抗炎症 / 炎症性サイトカイン / 病原体関連分子パターン / マクロライド系抗菌薬 / 細胞内情報伝達系 / リポ多糖
研究開始時の研究の概要

宿主に慢性感染、定着を成立させることのできる細菌の多くで、自然免疫応答の最前線に位置するToll様受容体(TLR)を介した細胞伝達の低下が認められている。本研究では、これら細菌におけるTLRへの認識、細胞内情報伝達系の特徴を調べることで、慢性感染、定着成立の分子機構を解明する。グラム陰性菌のリポ多糖、グラム陽性菌のリポテイコ酸と壁テイコ酸分子に着目し、それらの化学構造を明らかにして、TLRとの相互作用が高アゴニスト活性を持つ細菌のそれらとどのように異なるのかを検討し、その違いが細胞内情報伝達系に及ぼす影響について明らかにする。

研究成果の概要

Atypicalな自然免疫賦活因子としてグラム陽性菌のリポテイコ酸、特に有用細菌として機能性食品に利用されている乳酸菌に着目して、その化学構造と生物活性の検討から脂肪酸組成の多様性と、炎症性サイトカインやIgAの産生誘導能との関連性を明らかにした。クラリスロマイシンがミトコンドリアタンパク質であるNIPSNAP-1, 2に結合することでミトコンドリアの機能を阻害することがToll様受容体を介したサイトカイン産生の抑制をもたらすことを示した。キノロン系抗菌薬の多くにRSウイルスの複製抑制活性のあることを見出し、RNA依存性RNAポリメラーゼの阻害作用によることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自然免疫反応は感染症における宿主の初期応答として位置づけられる。本研究によって、乳酸菌群などの有用細菌の表層成分であるリポテイコ酸が免疫応答にかかわっており、その責任構造が主として脂肪酸部分にあることを示した。また、リポテイコ酸に新規の構成成分を見出すことができた。さらに、これまで抗菌薬として用いられいた薬に免疫調整機能や抗ウイルス活性を見出し、その分子機構を明らかにした。これらの知見は、従来の薬剤の新規機能の利用(drug repositioning)や新しい免疫調節剤、感染症予防治療薬開発に活用できる。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Rapid, simple, and cost-effective plaque assay for murine norovirus using microcrystalline cellulose2023

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Soh、Sudo-Yokoyama Yuka、Ogasawara Noriko、Yokota Shin-ichi
    • 雑誌名

      Journal of Virological Methods

      巻: 316 ページ: 114715-114715

    • DOI

      10.1016/j.jviromet.2023.114715

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Wall teichoic acid-dependent phagocytosis of intact cell walls of Lactiplantibacillus plantarum elicits IL-12 secretion from macrophages2022

    • 著者名/発表者名
      Kojima Naoya、Kojima Shohei、Hosokawa Shin、Oda Yoshiki、Zenke Daisuke、Toura Yuta、Onohara Emi、Yokota Shin-ichi、Nagaoka Masato、Kuroda Yasuhiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Microbiology

      巻: 13 ページ: 986396-986396

    • DOI

      10.3389/fmicb.2022.986396

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of Lipoteichoic Acid from the Genus <i>Apilactobacillus</i> in Inducing a Strong IgA Response2022

    • 著者名/発表者名
      Matsuzaki Chiaki、Shiraishi Tsukasa、Chiou Tai-Ying、Nakashima Yukari、Higashimura Yasuki、Yokota Shin-ichi、Yamamoto Kenji、Takahashi Tomoya
    • 雑誌名

      Applied and Environmental Microbiology

      巻: 88 号: 8

    • DOI

      10.1128/aem.00190-22

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Takumi-Tanimukai Y, Yamamoto S, Ogasawara N, Nakabayashi S, Mizuta K, Yamamoto K, Miyata R, Kakuki T, Jitsukawa S, Sato T, Tsutsumi H, Kojima T, Takano K, Yokota S. A hydroxypropyl methylcellulose plaque assay for human respiratory syncytial virus.2022

    • 著者名/発表者名
      Yuka Takumi-Tanimukai, Soh Yamamoto, Noriko Ogasawara, Sayaka Nakabayashi, Katsumi Mizuta, Keisuke Yamamoto, Ryo Miyata, Takuya Kakuki, Sumito Jitsukawa, Toyotaka Sato, Hiroyuki Tsutsumi, Takashi Kojima, Kenichi Takano, Shin-Ichi Yokota
    • 雑誌名

      J Virol Methods

      巻: 304 ページ: 114528-114528

    • DOI

      10.1016/j.jviromet.2022.114528

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibitory Effect of the Glycerophosphate Moiety of Lipoteichoic Acid from Lactic Acid Bacteria on Dexamethasone-Induced <i>Atrogin-1</i> Expression in C2C12 Myotubes2021

    • 著者名/発表者名
      Katsuki R, Shiraishi T, Sakata S, Hirota T, Nakamura Y, Yokota S.
    • 雑誌名

      Journal of Nutritional Science and Vitaminology

      巻: 67 号: 5 ページ: 351-357

    • DOI

      10.3177/jnsv.67.351

    • NAID

      130008108998

    • ISSN
      0301-4800, 1881-7742
    • 年月日
      2021-10-31
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oligosaccharide metabolism and lipoteichoic acid production in Lactobacillus gasseri and Lactobacillus paragasseri2021

    • 著者名/発表者名
      Shiraishi T, Maeno S, Kishi S, Fujii T, Tanno H, Hirano K, Tochio T, Tanizawa Y, Arita M, Yokota S, Endo A.
    • 雑誌名

      Microorganisms

      巻: 9 号: 8 ページ: 1590-1590

    • DOI

      10.3390/microorganisms9081590

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] スパルフロキサシンによるRespiratory syncytial virus複製抑制機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      谷向由佳、小笠原徳子、山本圭佑、横田伸一、高野賢一
    • 学会等名
      第3回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Drug-repositioningによる抗RSV治療薬開発のための基礎研究2022

    • 著者名/発表者名
      谷向由佳、小笠原徳子、山本圭佑、高野賢一
    • 学会等名
      第2回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Lactiplantibacillus planatrum 細胞壁の壁テイコ酸依存性のマクロファージによる貪食依存的なIL-12の産生誘導2022

    • 著者名/発表者名
      横田伸一、小島直也、小島匠平、細川伸、小田慶喜、長岡正人、黒田泰弘
    • 学会等名
      第27回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 札幌医科大学医学部微生物学講座

    • URL

      https://www.microbe-sapmed.com/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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